197745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197745

kusan hidrogénezik, például etanolos sósavoldatban, platina (IV)-oxid katalizátor alkalmazása mellet (lásd egyebek között: F. F. Blicke és munkatársai: J. Org. Chemistry,

26. 3258 (1961) vagy jégecetben platina (IV)-oxid jelenlétében (lásd egyebek között: W.F. Minor és munkatársai: J. Med. Pham. Chem.

5. 96. 105ff (1962) és A. H. Sommers és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 75. 57. 58ff (1953)). (A (VI) általános képletben R5 és R6 jelentése a már megadott.)

Azoknál a (III) általános képletű diaminok közé tartozó 2- ((dialkil-amino)-metil) - -pirrolidm-származékoknál, amelyeknek képletében Z egyszeres kovalenskötést jelent, az előállítást meg lehet valósítani T. Stone és munkatársai eljárásának analógiájára (Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 21. 2331 (1973)), a megfelelő prolin-amid lítium-alumínium-hidriddel végrehajtott redukálásával. Abban az esetben, ha ebben a szintézisben a prolint hexahidro-lH-azepin-2-karbonsavval helyettesítjük (lásd: H. T. Nagasawa és munkatársai cikkét'is, J. Med. Chem. 14. 501 (1971)), akkor olyan, 2-es helyzetben helyettesített hexahidro-lH-azepin-származékokat lehet előállítani, amelyeknek (III) általános képletében Z etiléncsoportot, A pedig metiléncsoportot jelent, R5 és R6 jelentése pedig a már megadott.

(III) általános képletű 3-( (dialkil-amino)-metil)-piperidin-származékokat a megfelelő nikotinsav-amidokból kiindulva lehet előállítani, V. M. Micsovics és munkatársainak módszere szerint (J. Org. Chem. 18. 1196 (1953)), il'etve F. Haglid és munkatársainak módszere szerint (Acta Chem.' Scand. 17. 1741 (1963)).

3- (dialkil-amino) -pírról id in-származékokat, 3- (dialkil-amino) -piperidin-származékokat és 3- (dialkil-amino) -hexahidro-lH-azepin-származékokat (amelyeknek (III) általános képletében R5 és R6 jelentése a már megadott, Z pedig metiléncsoportot, etiléncsoportot vagy egyeskötést, A egyeskötést jelent) a következő közleményekben ismertetett eljárásokkal lehet előállítani:

— H. R. Bürki és munkatársai: Eur. J. Med. Chem. 13. 479—485 (1978);

—Smithkline Corp., 3 980 788 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chemical Abstracts, 85. P 182 415 z (1976); mégpedig N-benzil-3-pirrolidonból, N-benzil-3-piperidinonból, illetve N-benzil-hexahidro-lH-azepin-3-onból vagy hasonló vegyületekből kiindulva.

Azokat a 3-((dialkil-amino)-metil)-pirrolidin-származékokat, amelyeknek (III) általános képletében R5 és R6 jelentése a már megadott, Z egyeskötést, A pedig a 3-as helyzetben egy metiléncsoportot jelent, a könnyen hozzáférhető 1 -benzil-2,3-dihidro-5 (4H) -oxo-lH-pirrol-3-karbonsavból állítjuk elő (Yao-Hua Wu és R. F. Feldkamp, J. Org. Chem. 26. 1519 (1961)), amelyet először tionil-kloriddal, azután valamilyen (VI) általános kép-7

6

letű aminnal reagáltatunk, majd lítium-alumínium-hidriddel redukálunk, végül hidrogenolízissel eltávolítjuk a benzilgyököt. Hasonló módon tudjuk előállítani azokat a 3-((dialkil-amino)-metil) -hexahidro-lH-azepin-származékokat is, amelyeknek (III) általános képletében Z 1,2-etilén-csoportot jelent.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy a 3 127 849.3. sz. és az 1 179 943. sz. NSZK-beli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint előállíthatok.

Azokat a vegyületeket, amelyeknek (V) általános képletében Nu alkoxicsoportot jelent, (III) általános képletű diarpinok halogén-ecetsav-észterekkel végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, adott esetben segédanyagként alkalmazott bázisok — például trietil-amin — vagy katalizátorok — például Triton B — felhasználásával. A keletkezett észtert elszappanosítjuk például baritluggal. Ilyen módon megkapjuk az (V) általános képletű karbonsavakat, amelyeket fel lehet használni egyéb nukleofugális csoportokat tartalmazó származékok előállítására.

Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására szolgáló eljárás is. (Az előállított készítmények az (I) általános képletű 6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-származékokat adott esetben fiziológiai szempontból elfogadható sóik formájában tartalmazzák.

Az (I) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel lehet — szokásos módon — előállítani gyógyszerkészítményeket — például oldatokat, kúpokat, tablettákat, drazsékat, kapszulákat vagy teaadalékanyagokat. A napi dózis általában 0,02—5 mg/kg — előnyösen 0,02—2,5 mg/kg, célszerűen 0,05—1,0 mg/kg a testsúlyra vonatkoztatva. Az adagolást adott esetben többször végzik napjában — előnyösen 1—3- szor —, az elérni kívánt céltól függően.

Az (I) általános képletű, bázikusan helyettesített, kondenzált diazepinonszármazékok, valamint savaddtciós sóik értékes hatásúak gyógyászati szempontból, például előnyösen befolyásolják a szívverést és mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmasak a kezelésre mind viszonylag lassú, mind szabálytalan szívműködés esetén, a bolygóidegre hatva tartósan kitágítják a pupillákat, gátló hatást fejtenek ki a gyomorsav és a nyál kiválasztására. A vegyületek egy részének görcsoldó hatása is van a periférikus szervekre, így a vastagbélre és húgyhólyagra.

Előnyös összefüggés van egyrészről a taché kardiális hatások, másrészről a tudattól független idegrendszerre ható vegyületekkel folytatott kezeléskor fellépő, pupillatágulással, könny-, nyál- és gyomorsavkiválasztással kapcsolatos kedvezőtlen hatások között a különösen fontos vegyületek gyógyászati felhasználásakor.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65