197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197744 hidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] -izokinolin-4-on; 2.6- dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-dodecil) - -oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on; 2.6- dimetil -1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-okt a deci!) -oxi| -1 -oxo-butil] -3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-4a,8,a-transz-4H-pirrolo [2,3-g]izokinolin-4-on; 2.6- dimetil -1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-eikozani!) -oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l,4,a,5,6,7,8,8a,9- -oktah id ro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] kinolin-4-on; 2.6- dimetil -1 - [2,2-dimeti 1-4- [ (1 -oxo-oktil) - -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on; (—)-2,6-dimetil-1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-deed) -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil -1,4 a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-4aR,8aR-4H-pirro!o [2,3-g] izokinolin-4-on; 2,3-dimetil -1 - [2,2-dimetil-4 - [ (1 -oxo-decil) - -oxi] -1-oxo-butil] -6- [4-(4-f 1 uor-fenil) -4-oxo-butil] -1,4,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3 g] izokinolin-4-on; (—) -2,3-dimetil -1 - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-deed) -oxi] -1 -oxo-butil] -6- [4- (4-fluor-férni) -4- -oxo-butil] -1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4aR, 8aR-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on; transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,1 Oa-dekahidro-6- [2,2- dimetil-1 -oxo-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -butil] -2- -metii-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10(2H) -on; transz-1,3,4a,5,6,7,8,9,lOa-dekahidro-6- [2,2- -dimetil-1 -oxo-4- [ (1 -oxo-hexil) -oxi] -butil] -2- -metil-ciklopenta [4,5-] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10(2H)-on; transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10-a-dekahidro-6- [2,2- dimetil-1 -oxo-4 - [ (1 -oxo-oktil) -oxi] -butil] -2- -metil-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin -10(2H) -on; transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,I0a-dekahidro-6- [2,2- -dimetil-1 -oxo-4- [ (1 -oxo-dodecil) -oxi] -butil] - -2-metil-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10 (2H)-on; transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,1 Oa-dekahidro-6- [2,2- -dimetil -1 -oxo-4- [ (1 -oxo-dodecil) -oxi] -butil] - -2- [4- (4-fluor-fenil) -4-oxo-butil] ciklopenta[4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10(2H)-on; transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,1 Oa-dekahidro-6- [2,2- -dimetil-1 -oxo-4 - [ (1 -oxo-decil) -oxi] - butil] -2- -metil-ciklohexa [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-ll/2H-on, másnéven transz-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11 a-dodekahidro-6- [2,2-dimetil-1 -oxo-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -bu til] -2-metil-l lH-pirrolo[4,3-b] karbazol-11-on. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek, geometriai izomerjeiket és ezek keverékeit valamint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű acil-halogeniddel (mely képletben R4 és n je3 lentése a fent megadott) reagáltatunk, kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célokra alkalmatlan savaddíciós sóját gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű pirrolo-izokinolin-származékoknak a (III) áltafános képletű acil-halogenidekkel történő acilezésével állítjuk elő. A reakciót bázis jelenlétében végezhetjük el pl. oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületből aniont képezünk n-butil-lítiummal tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban; va^y nátriummal dimetil-szulfoxidban; vagy litium-dialkil-amiddal (pl. lítium-diizopropil-amiddal) tetrahidrofuránban. Előnyösen 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten dolgozhatunk, a reakcióhőmérséklet különösen előnyösen —30°C és —50°C közötti érték; alacsony hőmérsékleten ugyanis a 4,a,8a-cisz-izomerré történő izomerizáiás csökken. Az anion képzése után hozzáadjuk a (III) általános képletű acil-halogenidet és ily módon az (I) általános képletű acilezett vegyületet nyerjük. Amennyiben a molekula az alkalmazott reakciókörülmények között reakcióbelépő R,, R2 és R3 csoportokat tartalmaz, ezeket a csóportokat megfelelő védőcsoport bevitelével megvédjük, majd az acilezési reakció lejátszódása után a védőcsoportokat eltávolítjuk. így pl. az R3 csoportban hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekben levő hidroxilcsoportot megfelelő védőcsoporttal (pl tercier-butil-dimetil-szilil-, benzil-, 2-etoxi-etil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoporttal) megvédjük. A megvédést önmagukban ismert módszerekkel, a védőcsoportok bevitelére és eltávolítására szokásos eljárásokkal hajthatjuk végre [Greene T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Ch. 2. (1981)]. Hasonlóképpen az R3 csoportban enolizálható karbonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a kondenzációs reakció kitermelését a karbonilcsoport szokásos módszerekkel történő megvédésével javíthatjuk (ibid. ch. 4). A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű pirrolo-izokinolin-származékok ismert vegyületek. Előállításuk pl. a 4 260 762 és 4 334 070 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Került isnertetésre. A (III) általános képletű kiindulási anyagok az A- és B-reakciósémán feltüntetett eljárásokkal állíthatók elő. Az A-reakcióséma szerint a (III) általános képletű acil-halogenidek előállítása a következőképpen történik. Egy (IV) általános képletű 3,3-dimetilhelyettesített laktont vizes kálium-hidroxid-oldattal reagáltatunk; a kapott (V) általános képletű monokáliumsót benzilezzük (pl. benzil-bromiddal dimetil-formamidban). A kapott (VI) általános képletű hidroxi-benzil-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
