197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197744-észtert bázis jelenlétében 1—24 szénatomos alkanoil-halogeniddel acilezztik. Bázisként pl. 4-dimetilamino-piridint alkalmazhatunk és pl. metilén-kloridos közegben dolgozhatunk. A kapott (VII) általános képlett! acilezett benzil-észtert katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-hidroxiddal szénhordozón) a megfelelő' (VIII általános képlett! karbonsavvá alakítjuk, amelyből halogénezőszer (pl. tionii-klorid vagy oxalil-klorid) felhasználásával (III) általános képlett! savhalogenidet képezünk. A B-reakciósémán feltüntetett eljárással olyan (III) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben n értéke 2. Az eljárás során a (IX) képletű izovajsavat tetrahidrofuránban két ekvivalens lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd a képződő izovajsavat-dianiont a (X) képletű etiíén-oxiddal reagáltatjuk. A (XI) képletű dilitiumsót tartalmazó oldatot 1—24 szénatomos alkanoil-halogeniddel hozzuk reakcióba, és ily módon a (XII) általános képletű acilezett karbonsavat egyetlen lépésben kapjuk. A (XII) általános képletű savnak a (III’) általános képletű savkloriddá történő átalakítását a (VIII) általános képletű karbonsavnak a (III) általános képletű savkloriddá történő átalakításával analóg módon, az A-reakcióséma szerint hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik antipsztichotikus hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek hatását melegvérű állatokon ismert módszerekkel igazoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek „pro-drug”-nak (elő-hatóanyag) tekinthetők és antipszichotikus hatásukat állatmodellen oly módon fejtik ki, hogy enzimes hasítás során a (II) általános képletű vegyületek felszabadulnak; a (II) általános képletű vegyületek ismert antipszichotikus hatóanyagok. Az is-5 mertetésre kerülő tesztek igazolják az (I) általános képletű vegyületek „pro-drug" aktivitását, bemutatják e vegyületek antipszichotikus hatását és a hatás időtartamát álla- 5 tokon. Az (I) általános képletű vegyületekben levő R4 csoport szénlánchosszúságának megfelelő megválasztásával a hatás időtartama változtatható és pl. egyetlen beadagolással hosszantartó antipszichotikus hatás 10 érhető el. Az R, helyén metilcsoportot, R2 helyén etilcsoportot és R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből enzimatikus behatásra R, helyén metilcsoportot, R2 helyén etilcsoportot és R3 he■J5 lyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület szabadul fel: ez a piquindone néven ismert dopamin-antagonista és jólismert antipszichotikus humán gyógyszer. 20 Spiroperidol megkötő teszt A (II) általános képletű vegyületnek az (I) általános képletű vegyületből történő felszabadítását beindító észterázok távollétében a 3H-spiroperidol megkötő tesztben csak gyen- 25 ge aktivitás tapasztalható; utóbbi a dopamin receptorokhoz való kötődés mérésére szolgáló in vitro teszt. A vizsgálat során patkány stiriatális agy homogenizátumot 0,2 nanomól 3H spiroperidol és változó koncentrációjú 3Q teszt-vegyület jelenlétében inkubálunk. Az ink ubá 1 ást Whatman GF/B szűrőn való gyors leszűréssel befejezzük, majd 2X5 ml jéghideg assay-pufferrel mossuk (50 millimól hárombázisű-HCl pH 7,7; ez rögzített koncentrá- 35 dóban 0,1%-os aszkorbinsavat, 120 millimól nátrium-kloridot, 5 millimól kálium-kloridot, 2 millimól kalcium-koridot és 1 millimól magnézium-kloridot tartalmaz). 40 1. táblázat (1) általános képletű vegyületek ^-spiroperidol megkötő képessége in vitro tesztben (R,= =CH3; R2=C2H5; R3=CH3; R4 jelentése a táblázatban megadott). 6 Tesztvegyillet Észter /R^CO/ R4 IC50 , nM la acetát ch3 250 Ib oktanoát G7H15 195 Ic dekanoát G9H19 870, 1000 Id dodekanoát G11H23 570 le palmitát G15H31 640 If sztearát C17H35 1000 lg eikozanoát G19H39 1000 4
