197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197744

19 20

VII. táblázat

/XVI/ általánoa képlett! észterek

sorszáma Ri Op. Kitermelés Összegképlet

Analitikai adatok szám./#/ talált /#/

Kristályos oldószer

31

CH^

67-70°

35,5 %

C23H34IÍ2°4

C 68,63 H 8,51 N 6,96

C 68,67 H 8,39 N 6,99

hexán/éter

32

0^5

74-77°

22,0 %

C33H50N2°8

C 65,76 H 8,36 K 4,65

C 65,60 H 8,48 N 4,68

etil-acetát/áter

33

0sPl9

34-45°

32,5 %

C31H50N2°4

c 72,30 H 9,79 N 5,44

C 71,98 H 9,81 N 5,40

hexán

34

C11H23

48-49°

25,2 %

C33H54N2°4

C 73,02 H 10,03 N 5,16

0 72,72 H 9,73 H 5,04

hexán

35

C15H31

51-53°

22,5 %

°37H62N2°4

C 74,20 H 10,43 N 4,68

C 74,11 c 10,26 N 4,46

hexán

36

C17H35

60-61°

39,6 #

°39H66N204

C 74,71 H 10,61 H 4,47

C 74,40 H 10,58 N 4,43

hexán

37

C19H39

65-67°

34,0 %

C41H70N2°4

C 75,18 H 10,77 N 4,28

C 74,80 H 10,96 N 4,25

hexán

38.

példa

0,1 g

diizopropil-amin és 5 ml tetrahid

transz-1,3,4,4a,5,6,7,8,9,10a-dekahidro-6- [2,2- -dimetil-1 -oxo-4- [ (1 -oxo-decil )-oxi] -butil] -2- -metil-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin -10(2H)-on előállítása

0,15 g diizopropil-amin és 15 ml tetrahidrofurán oldatához —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten 0,75 ml 2 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk és az oldatot —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldathoz —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten egyrészletben 0,244 g transz-1,3,4,4a,5,7,8,9,10,10a-dekahidro-2-metil-6H-ciklopenta [4,5] pirrolo [2,3-g] izokinolin-10(2H)-ont (4 334 070 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 7. példa) adunk Az elegyet —20°C-on 2 órán át keverjük, majd 0,45 g nyers 2,2-dimetii-4-[(1 -oxo-decil)-oxi] - -butanoil-klorid tetrahidrofurános oldatát adjuk —20°C és —30°C közötti hőmérsékleten hozzá. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten további egy órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátri um-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk.

0. 24 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 47%.

IR (CHCI3), 1778 (C=0) és 1657 (C=0); NMR (CDCI3) 6,0,88 (t, 3, CH3); 1,2—1,4 (m, 20, CH2 és CH3) 2,41 (5, 3, CH3); 3,04 (br. d,

1, CH); 3,56 (br.d, J, CH); 4,14 (t, 2, CH2); MS m/e 512 (M+).

30

35

40

39. példa

2,3-dimetil-l- [2,2-dimetil-4- [ (1-oxo-decil )-o -oxi] -1-oxo-butil] -6- [4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil] -1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on előállítása

45

50

55

60

65

rofurán oldatához 0,5 ml 2 mólos hexános n-butil-lítiumot adunk és az oldatot —20°C és -30°C közötti hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az oldathoz —40°C-on egy részletben 0,19 g transz-2,3-dimetil-6- [4- (4-fluor-fenil) -4-oxo-butil] -1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolint-4-ont, majd I ml hexametií-foszforsav-triamidot adunk. Az elegyet — 10°C és 0°C közötti hőmérsékleten 30 percen át oldat képződéséig keverjük. Az oldathoz 0,305 g nyers 2,2-dimetil-4-[ (1-oxo-de cil)-oxi]-butanoil-klorid 1 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk, és a reakcióelegyet egy órán át —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten keverjük. Az oldatot jegesvízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldat’al mosuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. 0,04 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 12,5%. NMR (CDCI3) 0,87 (t, 3, CH3); 1,21 — 1,32 (m, 20. CH2 és GH3); 1,31 (s, 6, CH3); 2,1 ás 2,19 (s, 6, CH3); 3,63 (br.d, 1, CH); 7,13 és 8,0 (m, 4, fend); MS m/e 651 (M+ és H+).

40. példa

(± )-2,6-dimetil-l-[2,2-dimetiI-4-[(1-oxo-decil)-oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on maleát-sójának előállítása

>1,5 mg (0,1 millimól) ( ± ) -2,6-dimetil-l- [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -1 -oxo-butil]-3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on és 1,0 ml dietil-éter oldatához 11,6 mg (0,1 millimól/maleinsav oldatát adjuk. A reakcióelegy zavarossá válik és a só olaj alakjában kiválik. Ezután 1 ml hexánnal kezeljük, az oldószereket eltávolítjuk és a gumiszerű mara-