197744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197744 Találmányunk (I) általános képletű új acilezett pirrolo-izokinolin-származékok (mely képletben R, és Rs jelentése egymástól függetlenül 1 — 4 szénatomos alkilcsoport vagy R, és R2 együtt 3—5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek; R3 jelentése 1—4 szénatomos a 1 ki 1 - vagy (halogén -fenil) -karbonil- (1 —5 szénatomos alkil) -csoport; R4 jelentése 1—21 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2) geometriai izomerjeik és ezek keverékei és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak, általában racém keverék alakjában keletkeznek. A racemátok önmagában ismert módon végrehajtott rezolválással választhatók szét az optikailag aktív izomerekre. Egyes racém keverékek eutektikum alakjában csaphatok le és ezután választhatók szét. Előnyösen azonban kémiai rezolválási módszerek alkalmazhatók. Ennek során a racém keverékből optikailag aktív savval [pl. (-f-)-borkősavval] diasztereomer sók képezhetők. A kapott diasztereomereket frakciónál kristályosítással szétválaszthatok, majd a megfelelő optikailag aktív bázisokká alakíthatók. A megfelelő enantiomer végtermékek továbbá optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával is előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek atomjaik eltérő térbeli elrendezése következtében egynél több lehetséges geometriai izomer formát képeznek és ilyen alakokban állíthatók elő. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek összes ilyen izomer formájának előállítására kiterjed. A példákban — az eljárást bemutató jelleggel — geometriai izomerek keverékeit vagy egyetlen geometriai izomert írunk le, ez azonban nem jelenti a szabadalom oltalmi körének korlátozását. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók (pl. hidrogén-halogenidek, mint pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid; más ásványi savak, mint pl. kénsav, salétromsav, foszforsav, perklórsav stb.; alkil- és monoaril-szulfonsavak, mint pl. etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav stb.; más szerves savak, pl. ecetsav, borkősav, maleinsav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, aszkorbinsav stb.). Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati célokra nemalkalmas sóit szokásos metatikus reakciók segítségével gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ennek során a gyógyászatilag alkalmatlan aniont a megfelelő gyógyászatilag alkalmas anionra cseréljük le. Eljárhatunk oly módon is, hogy a gyógyászati célokra nem alkalmas savaddí- 2 1 ciós sót semlegesítjük, majd a kapott szabad bázist gyógyászatilag alkalmas, savaddíciós sóvá alakítjuk. Előnyösen alkalmazhatunk olajban oldható (I) általános képletű bázisokat. A leírásban használt „alkilcsoport" kifejezésen — ha részletesebb értelmezést nem közlünk — egyenes- vagy elágazóláncú telített 1—21 szénatomos — előnyösen 7—11 szénatomos — szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, tercier hutil-, pentil-, hepti 1-, okti 1 -, decil-, dodecil-csoport stb.) A „halogénatom" vagy „haló" kifejezés a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel. A „halogén-feniE'-csoport előnyösen fluor fenil-csoport lehet. A geometriai izomereket az (IA) és (IB) általános képletek (transz-Rilletve cisz-I) jellemzik (a képletekben R,, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott). Előnyösek a transz-vegyületek. Aí (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok az (IA) általános képletű transz-vegyületek, amelyekben R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 3—4 szénatomos alkiléncsoportot képeznek; R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy (halogén-fenil)-karbonil-(1 — 5 szénatomos alkil)-csoport; n értéke 2 és R4 jelentése 1—21 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek még előnyösebb csoportját képezik azok az (IA) általános képletű transz-vegyületek, amelyekben R, és R2 jelentése I—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése 7—11 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek még ennél is előnyösebb csoportját képezik azok az (IA) általános képletű transz-vegyületek, amelyek 4aR,8aR-enantiomerek, R[ és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése 7—11 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselője a 2,6-dimetil-l-[2,2- -dimetil-4- [ (1 -oxo-decil) -oxi] -1 -oxo-butil] -3- -etil-1,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: 2.6- dimetil-l - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-hexil) - -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on; 2.6- dimetil-l - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-heptil) - -oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l ,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on; 2.6- dimetil-l - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-hexa decil) -oxi] -1-oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9- -oktahidro-4a,8a-transz-4H-pirrolo [2,3-g] izokinolin-4-on; 2.6- dimetil-l - [2,2-dimetil-4- [ (1 -oxo-oktil) - -oxi] -1 -oxo-butil] -3-etil-l,4a,5,6,7,8,8a,9-okta-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
