197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 Azok a (XIII) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében R5, R6, R7 és R8 jelentése azonosan hidrogénatom, ismertek, és glutaminsavból egyszerűen előállíthatok [M. Taniguchi és munkatársai, Tetrahedron 30, 3547 (1974)]. Az R5—R8 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó szubsztituált származékokat a fenti eljáráshoz hasonló eljárással állíthatjuk elő. A (XIII) általános képletű vegyületek (XIV) általános képletű vegyületekké alakítását a (II)' általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületek észterezésével történő előállításához hasonló, fent ismertetett eljárással végezhetjük. Bizonyos esetekben a terc-alkil-észtert úgy állítjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet egy alkénnel — például izobuténnel — addícionáljuk, katalizátor — például kénsav vagy bór-trifluorid — jelenlétében. A reakciót rendszerint oldószerben — például diklór-metánban, kloroformban, dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban — játszatjuk le, és a reakcióedényt az izobutén feleslegének bevitele után lezárjuk. A reakcióhőmérséklet közel 0°C és 50°C között változhat, a rakcióidő közel 5 óra — néhány nap lehet. A (XIV) általános képletű vegyületek lúgos hidrolízisét (XV) általános képletű vegyületekké a (X) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületekké alakításával kapcsolatban már említett körülmények között végezhetjük. A fenti reakció lejátszatására olyan (XIV) általános képletű vegyületet kell használni, amelynek észtercsoportja lúgokkal szemben viszonylag stabil — például R2 jelentése terc-butoxi-karbonil-c söpört. A (XV) általános képletű vegyületek (XVI) általános képletű vegyületekké való alakítását észterezéssel hasonló eljárással végezhetjük, amint amelyet a (VII) általános képletű vegyületek (VIT) általános képletű vegyületekké alakítására fent ismertettünk. A (XVI) általános képletű vegyületek (XII) általános képletű vegyületekké oxidálást úgy végezzük, hogy a (XVI) általános képletű vegyületet oldószerben oxidálószerrel kezeljük. Oxidálószerként például kálium-permanganátot, mangán-dioxidot, dimetil-szulfoxid (DMSO)-DCC elegyet, DMSO-oxalil-klorid elegyet és DMSO-foszfor-pentaklorid elegyet használhatunk. Az alkalmazott oldószer például diklór-metán, kloroform, acetonitril, etil-acetát, benzol, toluol, DMSO, N,N-dimetil-formamid, aceton, dietil-éter, stb. lehet. Az oxidálószert a (XVI) általános képletű vegyületre számolva rendszerint közel ekvivalens mennyiségben vagy feleslegben használjuk. A reakcióhőmérséklet közel —80°C és közel 60°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 30 óra lehet. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése ami- 10 17 dált karboxilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyület karboxilcsoportját a fent említett eljárással amidáljuk, majd a kapott vegyületet a (II) általános képletű vegyület (XII) általános képletű vegyületből történő előállítására ismertetett eljárással kezeljük. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (V) általános képletű vegyületeket különféle, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületek közül néhány az alábbi irodalmi forrásokból ismert, míg a többi az ismert eljárásokhoz hasonló eljárásokkal előállítható. (1) Organic Synthesis, 3. kötet, 510 (1955) (2) M.E.E. Blaise és munkatársai: Bulletin de la Societe Chimique de Franse 9, 458 (1911) (3) W.H. Perkin és munkatársai: Journal of the Chemical Society 79, 729 (1901) (4) J.C. Bardhan; Journal of the Chemical Society, 1928, 2591 (5) W.N. Haworth és munkatársai: Journal of the Chemical Society 105, 1342 (1914) (6) F.C. Hartman: Biochemistry 20, 894 (1981) (7) G. Hasse és munkatársai: Annalen der Chemie 697, 62 (1966). Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R5 jelentése hidrogénatom, például az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben R2’, R6, R7 és R8 jelentése a fent megadott. A (XVII) általános képletű vegyületek az ismert Claisen-kondenzációs eljárással alakíthatók (XIX) általános képletű vegyületekké. A Claisen-kondenzáció során a (XVII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk oldószerben, bázis jelenlétében. Bázisként például alkálifémek, így lítium, nátrium, kálium; alkáliföldfémek, így magnézium vagy kalcium; és ezek hidridjei, alkoholátjai, amidjai és alkil-fém vegyületei; valamint kvaterner ammóniumsók, így tetra-(n-butil)-ammónium-hidrcxid alkalmazhatók. Oldószerként például alkoholokat, így metanolt, etanolt — alkoholátok esetén az észter alkoxicsoportjaként ugyanezen alkoholokat —, étert, tetrahidrofjránt, dioxánt, N,N-dimetil-formamidot, 1,2- - iimetoxi-etánt, diklór-metánt, benzolt, toluolt, stb. használhatunk. A reakcióhőmérséklet rendszerint közel 0°C és közel 80°C között változhat, a reakcióidő, közel 10 perc — 10 óra lehet. A (XIX) általános képletű vegyületeket savas, lúgos vagy reduktív kezeléssel alakíthatjuk (V) általános képletű vegyületekké. A fenti átalakítást a (X) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyületekké, vagy a (XII) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké alakításával karcsolatban már ismertetett módon hajthatjuk végre. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
