197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
i97742 A találmány szerinti eljárás másik kiindulási anyagát képező (111) általános képlett! vegyületeket különféle ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A (111) általános képlett! vegyületek vagy ismertek, például az alábbi irodalmi forrásokból, vagy az ott ismertetett eljárásokkal analóg eljárással előállíthatok. (1) Pl. A. Plattner és munkatársai: Hevetica Chimica Acta 40, 1531 (1957) (2) C.H. Stammer és munkatársai: Journal of the American Chemical Society 79, 3236 (1957) (3) C.H. Stammer és munkatársai: Journal of the Medicinal Chemistry 21, 709 (1978) A (III) általános képletü vegyületeket például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcíóvázlat képleteiben a szimbólumok jelentése a fent megadott. A (XX) általános képletü vegyületek észterezését (XXI) általános képletü vegyületekké a szokásos észterezési eljárásokkal végezhetjük, például a fent említett észterezési eljárások egyikével. Az észterezést előnyösen tionil-kloridda! végezzük, alkoholban. Ebben az esetben az aminocsoport néha sót — például hidrogén-klorid-sót — alkot, de ez nem hátráltatja a reakció lefolyását. A (XXI) általános képletü vegyületek (XXII) általános képletü vegyületekké alakítása során a hidroxilcsoportot távozó csoporttá (Y) alakítjuk. A fenti reakciót a (II) általános képletü vegyületek (IV) általános képletű vegyületekké alakításához hasonló módon végezhetjük. A (XXII) általános képletü vegyületeket ezután hidroxil-aminnal reagáltatjuk, bázis jelenlétében. A kapott (XXIII) általános képletü vegyületet vagy izoláljuk, vagy izolálás nélkül, ugyanabban a reakcióelegyben (XXIV) általános képletü vegyületté alakítjuk. A fenti reakciót oldószerként vízben játszatjuk le, és a hidroxíi-amint ekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk a (XXII) általános képletü vegyülethez viszonyítva, a reakciót ekvivalens mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifémek — így lítium, nátrium- vagy kálium-, vagy alkáliföldfémek — így magnézium vagy kalcium — hidroxidjait vagy karbonátjait használhatjuk. A reakcióhőmérséklet közel —20°C és 60°C között változhat, a reakcióidő közel 10 perc — 10 óra lehet. A (XXIV) általános képletü vegyületet a következő reakciólépésben izolálás és tisztítás nélkül használhatjuk kiindulási anyagként. A (XXIV) általános képletü vegyület (III) általános képletü vegyületté alakítása során az előbbi vegyület aminocsoportját R1 csoporttá alakítjuk. A fenti reakciót az (1—3) általános képletü vegyületek acilezésével kapcsolatban már ismertetett reakciókörülmények között játszathatjuk le. A fenti eljárások során kapott különféle köztitermékeket szokásos módon — pél -19 dául koncentrálással, pH beállítással, oldószeres extrakcióval, liofilizálással, kristályosítással, átkristáiyosítással, írakcionált desztillálással és kromatográfiával — izolálhatjuk. Az így kapott (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületek a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használhatók, például az (I) általános képletü vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek különféle Gram-pozítív és Gram-negatív baktériumok elleni hatással rendelkeznek. A 25. példa szerint előállított (I) általános képletü vegyület antibakteríális spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat: (25) vegyület antibakteríális spekt20 ruma Mikroorganizmus Minimális gátló koncentráció* (üff/ml) Staphylococcus aureus FDA 209P 6,25 Escherichia coli NIHJ JC-2 3,13 Klebsiella pneumoniae DT 3,13 Pseudomonas aeruginosa IFO 3455 100 10g CFU/ml Az (I) általános képletü vegyületek toxicitása alacsony. Mint említettük, az (I) általános képletül vegyületek és sóik bizonyos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok elleni hatással rendelkeznek, fenti antibakteríális hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként bakteriális fertőzések — például légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, gennyesedések, epevezeték-fertőzésék, bélíertc'zések, nőgyógyászati fertőzések, sebészeti fertőzések, stb. — kezelésére használhatók, a hatóanyagra érzékeny baktériumok által emlős szervezetekben — például egér, prtkány, kutya, sertés, szarvasmarha, és ember — okozott fertőzések esetén. Az (I) általános képletü vegyületek vagy sóik napi dózisa közel 2—100 mg/kg, az (I) általános képletü vegyületre számítva, előnyösen 5—50 mg/kg, még előnyösebben 5--40 mg/kg. Az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat a gyógyszerkészitésben szokásos eljárásokkal formáljuk gyógyászati készítményekké, gyógyászatilag elfogadható hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagok segítségével. A gyógyszerkészítmény például tabletta, granuía, kapszula vagy pirula lehet orális alkalmazás esetén; parenterális alkalmazásra injekciós készítménnyé alakíthatjuk a szokásos módon, steril hordozóba beépítve. Az orális gyógyszerkészítmények — például tabletták — a hatóanyagon kívül célszemen kötőanyagot, például hidro :-propil-cellutózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, mák-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
