197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197742 8 30 óra közötti időtartam alatt végbemegy a reakció. Ha a kondenzálást Lewis-sav jelenlétében végezzük, a reakcióelegyben bizonyos esetekben dehidratálószert, például molekulaszűrőt is alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület R1 csoportját más, R1 jelentésére megadott csoporttá alakítjuk. A (III) általános képletű vegyületeket oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületekkel. Bázisként például szerves aminokat, így trietil-amint, tripropil-amint, tri(n-butil)-amint, diizopropil-etil-amint,trietilén-diamint (DABCO), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént (DBU), N-metil-moríolint, N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, 3,4-dihidro-2H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-2-'ont, 4-(dimetil-amino)-piridint, piridint, lutidint, y kolidint, stb.; alkálifémeket, így lítiumot, nátriumot, káliumot, céziumot, stb.; alkáliföldfémeket, így magnéziumot, kalciumot, stb.; vagy azok hidridjeit, hidroxidjait, karbonátjait, vagy alkoholátjait használhatjuk. Oldószerként például egy szokásos oldószert, így diklór-metánt, kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot, stb. használhatunk. A fenti bázisok közül a cseppfolyós halmazállapotúakat kettős céllal, oldószerként és bázisként is használhatjuk. A fenti reakcióban a (IV) általános képletű vegyületet és a bázist rendszerint 1 mólnyi mennyiségben használjuk, 1 mól (III) általános képletű vegyületre számolva, de kis feleslegben is használhatjuk azokat, ha ezzel a reakció lefolyását nem gátoljuk. A reakcióhőmérséklét közel — 20°C és 100°C között lehet, a reakcióidő rendszerint 5 perc és 30 óra között változhat. Kívánt esetben a fenti módon kapott (I) általános képletű vegyület R* csoportját módosíthatjuk, más (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából. A fenti módosítás alatt transzaminálást, azaz az R1 védett aminocsoport szabad aminocsoporttá alakítását, majd a szabad aminocsoport más védőcsoporttá való védését (acilezés) értjük. A védőcsoport eltávolítását az adott védőcsoporttól függően megválasztott hagyományos eljárással, például savval, bázissal vagy hidrazinnal végzett kezeléssel vagy redukálással végezzük. Ha a védőcsoport eltávolítását savval végezzük, a sav szervetlen sav — például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, stb. —; szerves sav — például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, stb. —; vagy savas ioncserélő gyanta lehet, a védőcsoport fajtájától és az egyéb körülményektől függően. Ha a védőcsoport eltávolítását bázissal végezzük, bázisként például szervetlen bázisokat — például alkálifémek, így nátrium vagy kálium, vagy alkáliföldfémek, így kalcium vagy magnézium hidroxidjait vágy karbonátjait —; szerves bázisokat — például fém-alkoxidokat, szerves aminokat vagy kvaterner ammóniumsókat —; valamint bázikus ioncserélő gyantákat használhatunk, a védőcsoport fajtájától és egyéb körülményektől függően. A fenti esetekben, amikor savakat vagy bázisokat használunk, és oldószert is kell alkalmaznunk, oldószerként hidrofil szerves oldószert, vizet vagy ezek elegyeit használhatjuk. Abban az esetben, ha a védőcsoport eltávolítását redukálással végezzük, a redukálást fémmel — például ónnal, cinkkel-, vagy fémvegyülettel — például króm-dikloriddal, króm-acetáttal, stb. — és egy szerves vagy szervetlen savval — például ecetsavval, própionsavval, hidrogén-kloriddal, stb. — végezzük, vagy katalitikus redukálást végzünk, fém katalizátor jelenlétében. Katalizátorként például platinakatalizátorokat — így platina-huzalt, platina-szivacsot, platinakormot, platina-oxidot vagy kolloidális platinát —; palládiumkatalizátorokat — például palládium-szivacsot, palládiumkormot, palládium-oxidot, palládium-bárium-szulfátot, palládium-bárium-karbonátot, szénhordozós palládiumot, szilikagél-hordozós palládiumot vagy kolloidális palládiumot —; redukáló nikkelt, nikkel-oxidot, Raney-nikkelt vagy Ur ushibara-nikkelt használhatunk. Abban az esetben, ha a redukálást fémmel és egy savval végezzük, fémként vasat vagy krómot és savként szervetlen savat, például hidrogén-kloridot vagy szerves savat, például hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat használunk. A fenti redukálási eljárásokat rendszerint oldószerben végezzük. A katalitikus redukálási eljárásban oldószerként például metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt, ilfetve etil-acetátot használunk. Abban az esetben, ha a redukálást fém és sav alkalmazásával végezzük, oldószerként általában vizet, acetont, stb. használunk, de ha a sav cseppfolyós halmazállapotú, a sav maga is szolgálhat oldószerként. A savas vagy lúgos kezeléssel vagy redukálással végzett védőcsoport-eltávolítási eljárásokban a reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, hűtés alkalmazása és me'egítés mellett egyaránt dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületből a fenti védőcsoport-eltávolítási reakció lefolytatása után (1-3) általános képletű vegyületet — azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése aminocsoport, és R2 jelentése karboxilcsoportból származó csoport — kapunk. \ kapott (1-3) általános képletű vegyületet acilezéssel alakítjuk kívánt (I) általá5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
