197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
nos képletű vegyületté úgy, hogy olyan acilezőszerrel reagáltatjuk, amely az R1 csoportban lévő acilcsoportot tartalmazza. Acilezőszerként például egy karbonsav reakcióképes származékát használhatjuk, oldószerben. A karbonsav reakcióképes származékaként például savhalogenideket, savanhidrideket, amidokat, aktív észtereket vagy aktív tioésztereket használhatunk, közelebbről az alábbi reakcióképes származékokat használjuk. 1) Savhalogenidek Savhalogenidként például savkioridokat vagy savbromidokat használunk. 2) Savanhidridek Savanhidridként például monoalkil-karbonsavval képzett vegyes anhidrideket, alifás karbonsavakból — például ecetsavból, pivalinsavból, valeriánsavból, izovaleriánsavból, triklór-ecetsavból, stb. — képzett vegyes anhidrideket, aromás karbonsavakkal — például benzoesavval — képzett vegyes anhidrideket vagy szimmetrikus savanhidrideket használunk. 3) Amidszármazékok Amidszármazékként például gyűrűbe zárt nitrogénatomhoz kapcsolt acilcsoportot tartalmazó vegyületeket — így pirazol-, imidazol-, 4-szubsztituált-imídazol-, dimetil-pirazol- vagy -benzotriazol-származékokat — használunk. 4) Aktív észterek Aktív észterként például metil-észtereket, etil-észtereket, metoxi-metil-észtereket, propargil-észtereket, 4-nitro-fenil-észtereket, 2,4- -dinitro-fenil-észtereket, triklór-fenil-észtereket, pentaklór-fenil-észtereket, és mezil-fenil-észtereket, valamint 1-hidroxi-1 H-2-pirrolidonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel, stb. képzett észtereket használhatunk. 5) Aktív tioészterek Aktív tioészterként például heterociklusos tiolokkal, így 2-piridil-tiollal vagy 2-benzotiazolil-tiollal alkotott tioésztereket használhatunk. A fenti különböző típusú reakcióképes származékokat a karbonsavtól függően választjuk meg. A fenti reakciót bizonyos esetekben bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alifás tercier aminokat — így trimetil-amint, trietil-amint, tripropil-amint, tri(n-butil) - -amint, stb. —, tercier aminokat — például N-metil-piperidint, N-metil-pirrolidint, ciklohexil-dimetil-amint, N-metil-morfolint —, dialkil-aminokat — például di(n-butil)-amint, diizobutil-amint, vagy diciklohexil-amint —, aromás aminokat — például piridint, lutidint vagy y-kollidint —, alkálifémek — például lítium, nátrium vagy kálium — hidroxidjait vagy karbonátjait, alkáliföldfémek — pél-9 6 dául kalcium vagy magnézium — hidroxidjait vagy karbonátjait, vagy egyéb hasonló bázist használhatunk. A fenti reakcióban a karbonsav reakcióképes származékát rendszerint 1 mólnyi menynyiségben használjuk, 1 mól (1-3) általános képletű vegyületre számolva, de kis feleslegben is használhatjuk, ha ezzel a reakció lefolyását nem zavarjuk. Abban az esetben, ha a reakciót bázis jelenlétében játszatjuk le, a bázist az (1-3) általános képletű vegyült t 1 móljára számítva rendszerint 1—30 mólnyi mennyiségben, előnyösen közel 1 — 10 mólnyi mennyiségben használjuk, az (1-3) általános képletű vegyülettől és a reakcíóképes karbonsavszármazéktól, illetve az egyéb reakciókörülményektől függően. A reakciót rendszerint oldószerben játszatjuk le. Oldószerként bármely szokásos oldószert használhatunk, önmagában, vagy oidószerelegy formájában. Oldószerként például étereket — így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, diizopropil-étert, propilén-oxidot vagy butilén-oxidot —, észtereket — így etil-acetátot és etil-formiátot —, halogénezett szénhidrogéneket — így kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt vagy 1,1,1 -triklór-etánt —, szénhidrogéneket — így benzolt, toluolt, n-hexánt —, amidokat — így N,N-dimetil-formamidot és N,N-dimetil-acetamidot —, vagy nitrileket — így acetonitrilt — használhatunk. Ha bázisként cseppfolyós halmazállapotú vegyületet használunk, a bázis oldószerként is szolgálhat. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, de rendszerint közel —50°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen közel —30°C és 80°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakció rendszerint néhányszor tíz perc és néhányszor tíz óra közötti időtartam alatt végbemegy, a kiindulási anyagoktól, a bázistól, a reakcióhőmérséklettől és az oldószertől függően, de bizonyos esetekben néhányszor tíz nap is szükséges a reakció lejátszódásához. Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R5 * az R7-tel további kémiai kötést képez (azaz ő-oxo-2,5-dihidro-2-f urán karbonsav-származékokat), a fenti vegyület kettős kötését kívánt esetben hidrogénezhetjük. A hidrogénezést a védőcsoport eltávolítására fentebb ismertetett redukciós eljárásokhoz hasonló módon végezhetjük. A fenti eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például koncentrálással, a pH beállításával; oldószeres extrakcióval, liofilizálással, kristályosítással, átkristályosítással, frakcionált desztillációval és kromatográfiás eljárásokkal. 10 197742 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
