197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 tes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 1,40 g 4-benzil-2-oxo-glutársavat kapunk, sárga olaj formájában. A kapott olajat 10 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 0,83 ml diciklohexil-amint és 0,90 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,35 g cím szerinti (73) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v'ifaf (cm-1): 3700—3200, 3150—3000, 1760(b), 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,5— 3,4 (5H, m), 5,30 (2H, s), 7,0—7,4 (5H, m), 7,45 (2H, d, J=9 Hz), 8,18 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 371 (M+). 74. példa 4-Nitro-benzil-4-benzil-2-klór-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(74) vegyület] előállítása 18 ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 475 mg 73. példa szerint előállított (73) vegyületet. Az oldatot 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.- Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-aeetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 370 mg cím szerinti (74) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 1810, 1760, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) 5: 2,3—3,6 (5H, m), 5,37 (2H, s), 7,0—7,5 (5H, m), 7,52 (2H, d, J=9 Hz), 8,22 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 389, 391 (M+). 75. példa 4-Nitro-benzil-2-[(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil) -4-benzil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(75) vegyület] előállítása 6 ml diklór-metánban feloldunk 286 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 540 mg 73. példa szerint előállított (73) vegyületet. Az oldathoz 325 mg DCC-t adunk 2 ml diklór-metánban oldva, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil - acetátot adunk, a kivált kristályokat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 553 mg cím szerinti (75) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. 61 32 IR-spektrum v'ÍSí1 (cm-1): 1790, 1780—1700, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 2,6— 3,5 (5H, m), 3,9—4,3 (1H, m), 4,4—4,9 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,27 (2H, s), 5,36 (1H, b), 7,0—7,6 (12H, m). Tömegspektrum m/e: 589 (M+). 76. példa (75) vegyület előállítása 1 ml diklór-metánban feloldunk 55 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazoIidinont és 0,07 ml trietil-amint. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 100 mg 74. példa szerint előállított (74) vegyületet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 25 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az elualást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 70 mg cím szerinti (75) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formáéban. A termék IR- és NMR-spektruma azonos a 75. példa szerint előállított (75) vegyület megfelelő spektrumaival. 77. példa Nátrium-2-{(4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidiníl)-4-benzil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(77) vegyület] előállítása 8 ml etil-acetát és 12 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 318 mg 75. példa szerinti előállított (75) vegyületet. Az oldathoz 318 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet hidrogénáramban jeges hűtés közben 1,5 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 12 ml tetrahidrofuránt és 130 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 191 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 12 ml tetrahidrofuránt és 125 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a koncentrátumot etil-acetáttal mossuk és HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A víz és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével eluált frakciókat liofilizálva 110 mg cím szerinti (77) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR-spektrum v£§£ (cm-1): 1780, 1730, 1650 NMR-spektrum (90 MHz, DaO) 6: 2,6—3,8 62 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
