197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 (5H, m), 4,18 (3H, s), 4,2—5,1 (2H, m), 5.4 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,57 (5H, s). 78. példa l-(4-Nitro-benzll)-4-metoxi-metil-2-oxo--glutarát [(78) vegyület] előállítása 2,85 ml diizopropil-amin 30 ml vízmentes tetrahidroíuránnal készült oldatához 12,5 ml 1.5 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, —78°C-on, nitrogénatmoszférában. Az elegyet 15 percen át keverjük. Az oldathoz 3,45 g dimetil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált adunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, 10 perc. alatt. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadunk 1,32 ml klór-metil-metil-étert és 1,36 ml hexametil-foszfor-amidot, vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 perc alatt —20°C-ra emeljük, majd a fenti hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,28 g dimetil-4-metoxi-metil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 1750 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,02 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 2,35 (1H, dd, J=9, 15 Hz), 2,75 (1H, m), 3,23 (6H, s), 3,28 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J=5 Hz), 3,46 (1H, d, J=6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,77 (3H, s). 560 mg fenti vegyület 4 ml metanollal készült oldatához 6 ml 1,8 mól/1 koncentrációjú kálium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A metanolt elpárologtatjuk és a vizes fázist éterrel mossuk, pH-ját 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk és nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 471 mg 4-metoxi-metil-2-oxo-glutársav-dimetihacetált kapunk, sárga olaj formájában. A kapott terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 10 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 397 mg 4-metoxi-metil-2-oxo-glutársavat kapunk, színtelén olaj formájában. 355 mg fenti olajos terméket 3 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 0,30 ml diciklohexil-amint és 323 mg 4-nitro-63-benzil-bromidot adunk, és az elegyet szobanőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reak-" cióelegyhez etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán-és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 293 mg cím szerinti (78) vegyületet kapunk, sárga olaj formájában. IR-spektrum víiSi“ (cm-1): 1750(b), 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ó: 3,05 (3H, m), 3,48 (3H, s), 3,6—3,9 (2H, m), 5,37 (2H, s), 7,52 (2H, d, J=9 Hz), 8,21 (2H, d, J=8 Hz). 79. példa 4-Nitro-benzil-(2-klór-4-metoxi-metil-5 - -oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(79) vegyület] előállítása 340 mg 78. példa szerinti előállított (78) vegyületet 14 ml 1,2-diklór-etánban oldunk. Az oldathoz 0,34 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 152 mg cím szerinti (79) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR spektrum (cm-1): 1810, 1760 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 2,8— 3,4 (3H, m), 3,28 (3H, s), 3,7 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,57 (2H, d, J=9 Hz), 8,23 (2H, d, J=9 Hz). 80. példa 4-Nitro-benzil-2- |(4S)-4-benzil-oxi-karbonll-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -4-metoxi-metil-5-oxo-2-tetrahidrofúrán-karboxilát [(80) vegyület] előállítása 2 ml diklór-metánban feloldunk 121 mg (4S)-4-ben zil-oxi-ka rbonil-amino-3-izoxazolidinont és 200 mg 78. példa szerint előállított (78) vegyületet. Az oldathoz 137 mg DC.C-t adunk 1 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá. A kivált kristályokat leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az duálist hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 216 mg cím szerinti (80) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájába!. IR spektrum (cm-1): 1790, 1770— 1700, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,4—2,8 (2H, m), 3,0—3,4 (4H, m), 3,5—3,7 (2H, m), 3,£—4,4 (1H, m), 4,5—4,9 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,5 (1H, b),7,33 (5H, s), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz). 64 33 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
