197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 0,67 g 3-(2-acetamido-etil-tio)-2-oxo-glutársavat kapunk, halványsárga olaj formájában. A kapott termékhez keverés és jeges hűtés közben 0,32 ml diciklohexil-amint és 0,34 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és ecetsav 100:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,4 g cím szerinti (70) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum víÚa,0 (cm-1): 3350, 1730(b), 1640(b), 1525, 1375, 1350, 1250 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 1,95 (3H, s), 2,67 (2H, t, J=6 Hz), 2,9 (2H, b), 3,43 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,3 (1H, b), 5,43 (2H, s), 6,2 (1H, b), 7,58 (2H, d, J=9 Hz), 8.27 (2H, d, J=9 Hz). 71. példa 4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidinil] -3-(2-acetamido - -etil-tio)-5-oxo-2-tetrahídrofurán-karboxilát [(71) vegyület] előállítása 5 ml diklór-metánban 48 mg (4S)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolidinont és 95 mg 70. példa szerint előállított (70) vegyületet szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 71 mg 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 75 mg cím szerinti (71) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum víS? (cm-1): 3300, 1800, 1750, 1650, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,93 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=7 Hz), 3,40 (2H, t, J=7 Hz), 3,5—5,4 (10H, m), 6,4 (1H, b), 7.28 (5H, s), 7,50 (2H, d, J=9 Hz), 8,0—8,3 (2H, m). Tömegspektrum m/e: 600 (M+). 72. példa Nátrium-2- j(4S)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2-izoxazolidiníl] -3-(2-acetamido-etil-tio)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(72) vegyület] előállítása 6 ml etil-acetát és 4 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 168 mg 71. példa szerint előállított (71) vegyületet. Az oldathoz 170 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet hidrogén áramban jeges hűtés közben 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófo59 lyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluá;ást víz és etanol 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott frakciókat liofilizálva 40 mg cím szerinti (72) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR-spektrum (cm-1): 1780, 1720, 1650 NMR-spektrum (90 MHz, D20) ő: 2,23 (3H, s >, 2,8—3,8 (6H, m), 3,91 (2H, s), 4,0—5,4 (4H, m), 7,60 (5H, s). 73. példa l-(4-Nitro-benzil)-4-benzil-2-oxo-glutarát [(73) vegyület] előállítása 0,98 ml diizopropil-amin 13 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában, —78°C-on, keverés közben 4,29 ml 1,5 mól/1 koncentrációjú hexános n butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadunk 1,18 g dimetil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, majd a reakcióelegyet 15 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 5 perc alatt 0,76 ml benzil-bromid és 0,28 ml hexametil-foszfor-amid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet — 78°C-on 30 percen át keverjük. Az elegy hőmérsékletét —20°C-ra emeljük 2 óra alatt, keverés közben, majd vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 5:l->-2:l térfogatarányú elegyével végezzük. 1,64 g dimetil-4-benzil-2-oxo-glutarát-dimetil-acetált kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 1740, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 2,2— 3,0 (5H, m), 3,07 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,68 (3H, s), 7,0—7,4 (5H, m). A fenti terméket 10 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 15 ml 3,5 mól/1 koncentrációjú vizes kálium-hidroxid-oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd a metanolt elpárologtatjuk. A reakcióelegy pH-ját 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 1,43 g 4-benzil-2-oxo-glutársav-dimetil-acetált kapunk, sárga olaj formájában. A kapott olajos terméket 40 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 40 ml 1 n sósavoldatot adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk és a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, majd vízmen60 31. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
