197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
és a szubsztituált foszforil-oxi-csoportot — például djfenil-foszíoril-oxi- vagy dietil-foszforil-oxi-c'soportot — említhetjük. A szulfonil-oxí-csoport szubsztituenseként említett alkil- vagy arilcsoport egy fent említett csoport lehet. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (III) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk — a képletben R1, R2, R3, R5, R6, R7 és R8 jelentése a fenti, azt az esetet is beleértve, amikor R5, R6, R7 és R8 egyidejűleg hidrogénatomot jelent —, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben R1 helyén más, R1 jelentésére megadott szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületeket oldószerben, kondenzálószer vagy Lewis-sav jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékát oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Kondenzálószerként közelebbről például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet (DCC); DCC és N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benzotriazol elegyét; N-etil-N’- [3- (dimetil-amino)-propil] -karbodiimidet; karbonil-diimidazolt; N-etil-5-izoxazolium-3’-szulfonátot; 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazolium-trifluor-borátot; 1 -etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolint; 2,2’-dipiridil-diszulfid és trifenil-foszfin keverékét; szén-tetraklorid és trifenil-foszfin keverékét; 2-halogén-piridinium-sót — például 2-klór-1 - -metil-piridinium-jodidot vagy 2-fluor-f-metil-piridinium-tozilátot —; pirimidinium-sókat — például 2-klór-l-metil-piridinium-fluor-szulfátot; és azalén-ónium-sókat «■- például 2-klór-3-etil-benzoxazolium-tetrafluor-borátot vagy 2 - -fluor-3-metil-benztiazólium-fluor-szulfátot — használhatunk [Angewandte Chemie, International Edition, 18, 707 (1979)]. Lewis-savként például bór-trif 1 uorid-dieti 1 - -étert, cink-kloridot, ón-tetrakloridot, alumínium-kloridot, titán-tetrakloridot, bór-trikloridot, stb. használhatunk. A (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként olyan származékokat használhatunk, amelyeket a peptid-szintézisben a C-terminális aktiválására használnak. A fenti reakcióképes származékokat — amelyeket oldószerben állítunk elő — közvetlenül, izolálás nélkül használhatjuk a kondenzációs reakcióban. A karbonsavak reakcióképes származékaként a találmány szerinti eljárásban közelebbről savhatogenidet — például savkloridot vagy savbromidot —; sav-5 4 azidot; karbonsav-monoalkil-észterrel alkotott vegyes anhidridet — például egy alifás karbonsavval, így ecetsavval, pivalinsavval, va*leriánsavval, izovaleriánsavval, triklór-ecetsavval, stb. alkotott vegyes anhidridet —, egy savval — például egy foszfor,savval, így difenil-foszforsavval, dietil-foszforsavvai, stb. vagy kénsavval vagy egyéb hasonló savval — alkotott vegyes anhidridet, szerves savval — például benzoesavval — alkotott vegyes anhidridet, vagy szimmetrikus savanhidridet; olyan amido-vegyületeket, amelyekben az acilcsoport a gyűrűben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódik, például a pirazol-, imidazol-, 4 - -szubsztituált imidazol-, dimetil-pirazol-, benzotriazol-, tiazolidin-2-tion-gyűrű nitrogénatomjához; aktív észtereket, például 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, pentafluor-fenil-, ciano-metil-, N-hidroxi-szukcinimido-, N-hidroxi-ftálimido - -észtereket; vagy aktív tioésztereket, többek között heterociklusos tiolokkal alkotott észtereket, például 2-piridil-tio-, 2-benztiazolil-tio-észtereket használhatunk. A reakciót oldószerben játszatjuk le, oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő kondenzálószer, vagy katalitikus mennyiségű Lewis-sav jelenlétében, vagy a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyület ekvimoláris mennyiségű, vagy kis feleslegben lévő reakcióképes származékával reagáltatjuk. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából inert oldószert — például diklór-metánt, kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietil-étert, etil-acetátot, benzolt, tökölt, n-hexánt, acetonitrilt vagy N,N-dimetil-formamidot — használhatunk. Bizonyos esetekben, a fenti reakciót bázis jelenlétében is lejátszathatjuk, például abban az esetben, ha 2-klór-l-metil-piridmium -jodidot, 2,2’-dipiridil-diszulfid-trifenil-fosz - fint, szén-tetraklorid-trifenil-foszfint, stb. használunk kondenzálószerként. Bázisként például trimetil-amint, izopropil-etil-amint, N-metil-morfolint, és 3,4-dihidro-2H-pirido- [1,2-a] pirimidin-2-ont használhatunk, e vegyületek közül előnyös a 3,4-dihidro-2H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-2-on. Vannak továbbá olyan esetek is, amikor a fenti reakciót például ezüst-klorid, ezüst-tetrafluor-borát vagy ezüst-perklorát jelenlétében játszatjuk le, például abban az esetben, amikor kondenzálószerként 2,2’-dipiridil-diszulfid-trifeníl-foszfint használunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, de a reakciót rendszerint közel —50°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen —10°C és 190°C közötti hőmérsékleten'játszatjuk le. A reakcióidő a kiindulási anyagoktól, reaktánsoktól és az alkalmazott oldószertől függően változik, általában körülbelül 5 perc és közel 6 197742 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
