197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A koncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A víz és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével eluált frakciókat liofilizálva 220 mg cím szerinti (66) vegyületet kapunk. IR-spektrum (cm“'): 1780, 1720, 1650 NMR-spektrum (90 MHz, D20) ő: 2,3—4,0 (3H, m), 4,23 (3H, s), 4,5—5,5 (3H, m), 7,26 (1H, s). 67. példa l-(4-IMitro-benzil)-3,3-dimetÍI-2-oxo-glutarát [(67) vegyületj előállítása 70 ml 0,43 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk 1,57 g 3,3- -dimetil-4-oxo-pentánsavat. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 20 ml 1,15 mól/1 koncentrációjú vizes kálium-permangánát-oldatot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 4 órán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük. A szűrlet pH-ját 6 n sósavoldattal 1-re állítjuk, majd etil-acetátta! extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 1,73 g 3,3-dimetil-2-oxo-glutársavat kapunk, színtelen olaj formájában. A kapott olajat 15 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 1,08 ml diciklohexil-amint és 1,18 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és a kivált kristályokat leszűrjük. A szürletet vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyévet végezzük. 1,30 g cím szerinti (67) vegyületet kapunk, színtelen kristályos formában. Az anyagot etil-acetátból átkristályosítva színtelen prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 134— 135°C. IR-spektrum (cm'1): 1750, 1600 NMR-spektrum (90 MHz, d6-DMSO) ö: 1,10 (6H, s), 2,4-2,6 (2H, b), 5,37 (2H, s), 7,68 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz). 68. példa 4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -3,3-dimetil-5-oxo-2-tetrahidrofurán - karboxilát [(68) vegyület] előállítása 40 ml diklór-metánban feloldunk 436 mg (4S) -4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 600 mg 67. példa szerint előállított (67) vegyületet. Az oldathoz hozzáadjuk 495 mg DCC 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és a szűrletet koncentráljuk. Az újra kivált kristályokat leszűrjük és a szűrletet etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett 30 57 szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljjk, az eluálást hexán és etil-acetát elegyével végezzük. 133 mg cím szerinti (68) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum (cm'1): 1820, 1720, 1620 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,06 (3H, s), 1,40 (3H, s), 2,46 (1H, d, J=18 Hz), 2,64 (1H, d, J=18 Hz), 5,14 (2H, s), 5,29 (1H, d, J = 14 Hz), 5,36 (1H, d, J=14 Hz), 7,37 (5H, s), 7,54 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 527 (M+). 69. példa Nátrium-2-{(4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazoIil>- (Z) -2- (metoxí-imino)-acetam idő] -3-oxo-2- -izoxazolidinil}-3,3-dimetil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(69) vegyület] előállítása 4,5 ml etil-acetát és 6,5 ml foszfát pufíeroldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 187 mg 68. példa szerint előállított (68) vegyületet. Az oldathoz 190 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet 1,5 órán át hidrogénáramban keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a vizes fázist elválasztjuk. Hozzáadunk 6,5 ml tetrahidrofuránt és 85 mg nátrum-hidrogén-karbonátot. Az elegyhez keverés és jeges hűtés közben 126 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil) - (Z) -2-metoxi-imino-acet i 1-klór id—hidrogén-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, 6,5 ml tetrahidrofuránt, majd 82 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, a koncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A víz és etanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluált frakciókat liofilizálva 15 mg cím szerinti (69) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR-spektrum (cm-1): 1770(b), 1650 NMR-spektrum (90 MHz, D20) ő: 1,40 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,5—3,5 (2H, m), 4,20 (3H, s), 4,5—5,5 (3H, m), 7,23 (1H, s). Tömegspektrum m/e: 464 (M+ + 1). 70. példa l-(4-Nitro-benzil)-3-(2-acetamido-etil-tio)-2-oxo-glutarát [(70) vegyület] előállítása 1,0 g 3-bróm-2-oxo-glutársavat 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés és jeges hűtés közben 0,5 g 2 acetamido-etán-tiolt, majd 1,83 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A vizes fázist elválasztjuk, pH-ját 1 n sósavoldattal 1—2-re állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az 58 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
