197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 zolidinonból és 215 mg (42) vegyületből a 2. példa szerinti eljárással 170 mg cím szerinti (61) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában. IR-spektrum vJSSk (cm-1): 3300, 2930, 1800, 1730, 1690, 1620, 1450, 695 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) 6: 2,33— 2,83 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,19 (2H, bs), 6,96, 7,00 (1H, mindkettő s), 7,21—7,33 (15H, m), 7,73 (1H, s). 62. példa l-(4-Nitro-benzil)-4-fenil-2-oxo-glutarát [(62) vegyület] előállítása 30 ml N.N-dimetil-formamidban feloldunk 4,26 g 4-fenil-2-oxo-glutársavat. Az oldathoz 2,67 ml diciklohexil-amint és 2,9 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk. A szűrletet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:l-»-l:l térfogatarányú elegyével végezzük. 2,89 g cím szerinti (62) vegyületet kapunk, halványsárga kristályos formában. Az anyagot etil-acetát—hexán elegyből átkristályosítva halványsárga prizmás kristályokat kapunk, olvadáspontja 149—150°C IR-spektrum (cm-1): 1760, 170, 1710, 1600 NMR- spektrum (90 MHz, CDCI3) ő: 2,5— 4,5 (3H, m), 5,40 (2H, s), 7,30 (5H, s), 7,68 (2H, d, J=9 Hz), 8,24 (2H, d, J=9 Hz). 63. példa 4-Nitro-benzil-2-klór-4-fenil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(63) vegyület] előállítása 4 ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 100 mg 62. példa szerint előállított (62) vegyületet. Az oldathoz 0,1 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot Florisilen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 63 mg cím szerinti (63) vegyületet kapunk, halványsárga kristályos formában. IR-spektrum (cm-1): 1820, 1760, 1610 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 3,08 (1H, dd, J=14 és 22 Hz), 3,20 (1H, dd, J=8 és 22Hz), 4,33 (1H, dd, J=8 és 14 Hz), 5,44 (2H, s), 7,34 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz). 64. példa 4-Nitro-benzil-2-[(4S)-4-benzil-oxí-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -4-fenil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(64) vegyület] előállítása 220 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinon és 20 ml diklór-metán elegyében feloldunk 400 mg 62. példa szerint 55 előállított (62) vegyületet. Az oldathoz 250 mg DCC-t adunk, 5 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 ->-2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 325 mg cím szerinti (64) vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. IR-spektrum vííS? (cm-1): 1790, 1700— 1780, 1600 NMR-spektrum Í90 MHz, CDCI3) ő: 2,3— 5,1 (4H, m), 5,37 (2H, m), 7,33 (I0H, s), 7,52 (2H, db, J=10 Hz), 8,18, 8,20 (2H, mindkettő d, J=10 Hz) Tömegspektrum m/e: 575 (M+). 65. példa (64) vegyület előállítása 280 mg (4S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont 6 ml dikjór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben 0,36 ml trietil-amint és 490 mg 63. példa szerint előállított (63) vegyület 1 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 470 mg cím szerinti (64) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. A termék IR- és NMR-spektrum adatai megegyeznek a 64. példa szerint előállított (64) vegyület megfelelő adataival. 66. példa Nátrium-2-{(4S)-4- [2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil-4-feníl-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(66) vegyület] előállítása 10 ml etil-acetát és 15 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 432 mg 65. példa szerint előállított (64) vegyületet. 400 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor hozzáadása után az oldatot jeges hűtés közben hidrogénáramban 1,5 ó'án át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránt és 179 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 266 mg 2 (2-klór-acetamido-4-tiazolil) - (Z) -metoxi - -inino-acetil-klorid—hidrogén-klorídot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A vizes fázishoz 10 ml tetrahidrofuránt és 173 mg nátrium-N-metil-tiokarbamátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át 56 29 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
