197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 vegyületből kiindulva, az 53. példában leírtak szerint eljárva 50 mg cím szerinti (55) vegyületet kapunk. IR-spektrum v££ (cm-1): 1780, 1775, 1750, 1740, 1660, 1530, 1380, 1200, Í040 NMR-spektrum (90 MHz, D20) 6: 2,3—3,3 (4H, m), 3,68, 3,71 (mindkettő 1,5H, s), 3.93 (3H, s), 4,9—5,6 (2H, m), 6,92 (1H, s). 56. példa 4-Nitro-benzil-2-(4-ben zil-oxi-karbonil - -amino-5-karbamoil-3-oxo-2-izoxazolidinil)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(56) vegyület] előállítása 2,4 ml koncentrált vizes ammóniaoldatban feloldunk 150 mg 4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont, 4,5-cisz- és transz-származékok elegye formájában. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A koncentrátumhoz dietil-étert adva 138 mg 4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-karbamoil-3-izoxazolidinont kapunk, kristályos formában. IR-spektrum vjSK (cm-'): 3325, 1730—1670, 1530, 1260. 131 mg fenti vegyületet és 131 mg l-(4- -nitro-benzil)-2-oxo-glutarátot 10 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 141 mg 1-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át erőteljesen keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 166 mg cím szerinti (56) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vjig*“ (cm-'): 3330, 1800, 1750 (váll), 1730—1680, 1525, 1350 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 2,3— 3,4 (4H, m), 4,5—5,2 (2H, m), 5,05 (2H, s), 5,34 (2H, s), 6,4—7,1 (3H, bs), 7,28 (5H, s), 7,3—8,3 (4H, m). 57. példa Nátrium-2-{4- [2-(2-amino-4-tiazolil-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -5-karbamoÍl-3-oxo-2-izoxazolidinill-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(57) vegyület] előállítása 166 mg (56) vegyületből kiindulva, az 53. példában leírtak szerint eljárva 64 mg cím szerinti (57) vegyületet kapunk, halványbarna por formájában. IR-spektrum v*»' (cm'1): 1780, 1690, 1650, 1490, 1200, 1040 NMR-spektrum (90 MHz, D20) ő: 2,3—3,3 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,9—5,5 (2H, m), 6,95, 7,00 (mindkettő 0,5H, s). 58. példa l-Pivaloil-oxi-metil-2-oxo-glutarát [(58) vegyület] előállítása 20 ml N,N-dimetil-formamidbar. feloldunk 2.93 g 2-oxo-glutársavat és 3,48 ml N,N-diizopropil-etil-amint. Az oldathoz 3,13 g nát53 28 rium-jodidot és 3,02 ml klór-metil-pivaloátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A koncentrátumhoz etil-^cetátot adunk, vízzel mossuk, és vízmentes, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és 4 maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 1,52 g cím szerinti (58) vegyületet kapunk olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 2970, 1750, 1710, NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,24 (9H, s), 2,67—3,19' (4H, m), 5,89 (2H, s). 59. példa Pivaloil-oxi-metil-2- [5-fenil-4-(2-tienll-acetamido)-3-oxo-2-izoxazolidinif]-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(59) vegyület] előállítása 100 mg 9. referenciapélda szerint előállított 5-fenil-4- (2-tienil-acetamido) -3-iz9xazolidinonból és 127 mg (58) vegyületből á 2. példában leírtak szerint eljárva 129 mg cím szerinti (59) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában. IR-spektrum (cm-1): 3300, 1800, 1780, 1750, 1655 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 1,20 (9H, s), 2,33—3,20 (4H, m), 3,20 (1H, s), 3 23 (1H, s), 5,66—5,96 (3H, m), 6,50—6,63 (1H, m), 6,73—7,00 (1H, m), 7,03—7,43 (6H, m). Tömegspektrum m/e: 545 (M+ -[- 1). 60. példa Pivalojl-oxi-metil-2-[5-fenil-4-(2-fenil-acetamido)-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(60) vegyület] előállítása 330 mg 10. referenciapélda szerint előállított 5-fenil-4- (2-fenil-acetamido)-3-izoxazolidinonból és 435 mg (58) vegyületből a 2. példában leírtak szerint eljárva 320 mg cím szerinti (60) vegyületet kapunk halványbarna hab formájában. IR-spektrum \TMx (cm-1): 1800, 1740, 1650— 1660. NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) ő: 1,15 (9H, s), 2,30—3,00 (4H, m), 3,27, 3,30; 3,45, 3,51 (2H, mindegyik s), 5,21—5,39 (1H, m), 5,69—5,81 (2H, m), 6,69—7,00 (1H, m), 7,03—7,36 (10H, m) Tőmegspektrum m/e: 539 (M+ + 1). 61. példa Dimetil-fenil-2-{4- [2-(2-klór-acetamido-4- -tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetami do] -5-fenil-3-oxo-2-izoxazoíidinil)-5-oxo-2- -tetrahidrofurán-karboxilát [(61) vegyület] előállítása 220 mg 11. referenciapélda szerint előállított 4- [2- (2-klór-acetamido-4-tiazolil) - (Zy -2- (metoxi-imino) -acetamido] -5-fenil-3-izoxa-54 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
