197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 IR-spektrum v^*“ (cm-1): 1780—1700, 1520, 1345, 1220, 1170 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,32 (3H, d, J=6 Hz), 2,2—3,3 (3H, m), 5,38 (2H, s), 6,0 (1H, b), 7,55 (2H, d, J=9 Hz), 8,22 (2H, d, J=9 Hz). 22. példa 4-IMitro-benzil-2-klór-4-metil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(22) vegyület] előállítása 5 ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 0,13 g 21. példa szerint előállított (21) vegyületet, és az oldathoz 0,13 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,11 g cím szerinti (22) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum víí,aía • (cm-1): 1810, 1755, 1600, 1520, 1345, 1165, 1070, 1010 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,35 (1,5H, d, J=6 Hz), 1,47 (1.5H, d, J=6 Hz), 2,3—3,5 (3H, m), 5,42 (2H, s), 7,59 (2H, d, J=9 Hz), 8,25 (2H, d, J=9 Hz). 23. példa 4-Nitro-benzil-2- [(4S)-4-benzil-oxi-karbonil*amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -4-metil-5- -oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(23) vegyület] előállítása 4 ml 1,2-diklór-etánban feloldunk 118 mg 4. referenciapélda szerint előállított (4S)-4- -benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont és 150 mg 21. példa szerinti előállított (21) vegyületet. Az oldathoz 160 mg DCC-t adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexén és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 152 mg cím szerinti (23) vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR-spektrum vÜsaz'Q (cm-1): 1795, 1760— 1700, 1520, 1450, 1345, 1260, 1180, 1080, 1010 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 1,27 (3H, d, J—6 Hz), 2,0 (1H, m), 2,7—3,5 (2H, m), 4,1 (1H, m), 4,7 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,35 (2H, s), 7,33 (5H, s), 7,55 (2H, d, J= =9 Hz), 8,22 (2H, d, J=9 Hz) Tömegspektrum m/e: 513 (M+). 37 24. példa (23) vegyület előállítása 4 ml diklór-metánban feloldunk 55 mg 4. referenciapélda szerint előállított (4S)-4- -benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 20 hozzáadunk 0,07 ml trietil-amint és 1,5 ml diklór-metánban oldott 80 mg 22. példa szferint előállított (22) vegyületet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes nátr um-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 78 mg cím szerinti (23) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. A termék IR- és NMR-spektruma megegyezik a 23. példa szerinti előállított (23) vegyület megfelelő spektrumaival. 25. példa Nátrium-2-{(4S)-4-[2-(2-amino-4-tiazolil-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2-izoxazolidinil)-4-metil-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(25) vegyület] előállítása 5 ml etil-acetát és 7,5 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 225 mg 23. példa szerint előállított (23) vegyületet. Az oldathoz 225 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet jeges hűtés közben, hidrogénáramban 75 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a vizes fázist elválasztjuk, majd hozzáadunk 5 ml te'rahidrófuránt. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 110 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 180 mg 2-(2-klór-acetamido-4 tiazolil)- (Z) -2-metoxi-imino-acetil-klorid —hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, hozzáadunk 100 mg N-metil-ditiokarbamátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 töltetű oszlopon tisztítjuk. A vízzel eluált frakciókat liofilizálva 106 mg cím szerinti (25) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR spektrum (cm-1): 1775, 1720, 1660, 1530, 1380, 1200, 1030 NMR-spektrum (90 MHz, DzO) ő: 1,4 (3H, m), 2,3 (1H, m), 2,9-3,7 (3H, m), 4,12 (3H, s), 4,5 (1H, m), 4,9-5,5 (2H, m), 7,17 (1H, s) Elemanalízis eredmények a C15H,6N5NaOgSX XH2O összegképlet alapján: számított: C=38,55%, H=3,88%, N=14,98% talált: C=38,56%, H=3,89%, N= 14,66% 26. példa MetH-2-6róm-2,5-dihidro-5-oxo-2-furánkarboxilát [(26) vegyület] előállítása 4 ml diklór-metánban feloldunk 184 mg me il-5-acetoxi-2-furánkarboxilátot. Az oldathoz fokozatosan hozzáadjuk 0,045 ml bróm 1 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert és a képződött acetil-bromidot csökkentett nyomáson elpá-38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
