197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
rologtatjuk. 220 mg cím szerinti (26) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 1805, 1760, 1435, 1265, 1210, 1105, 880 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 3,88 (3H, s), 6,27 (1H, d, J=6 Hz), 7,8 (1H, d, J= =6 Hz). 27. példa Metil-2-klór-2,5-dihidro-5-oxo-2-furán -karboxilát [(27) vegyület] előállítása 4 ml diklór-metánban feloldunk 184 mg metil-5-acetoxi-2-furán-karboxilátot. Az oldathoz 1,5 ml 2 mól klórt tartalmazó szén-tetraklorid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert és a melléktermékként keletkezett acetil-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 176 mg cím szerinti (27) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum víi,„a (cm-1): 1810, 1760, 1440, 1270, 1210, 1100, 880 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ó: 3,90 (3H, s), 6,13 (1H, d, J—6 Hz), 7,60 (1H, d, J=6 Hz) 39 28. példa Benzil-2-klór-2.5-dihidro-5-oxo-furán-karb-oxilát [(28) vegyület] előállítása 50 ml ecetsav és 10 ml ecetsavanhidrid elegyében feloldunk 10,1 g 2-furánkarbonsavat. Az oldatba keverés közben 4,55 g klórgázt vezetünk, miközben a belső hőmérsékletet 7°C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át állni hagyjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, majd a 170°C-os fürdő-hőmérsékleten, 6,45 Pa nyomáson forró frakciókat ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 2,6 g benzil-5-acetoxi-2-furán-karboxilátot kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v'^'“ (cm-1): 1770, 1700, 1520, 1480, 1300, 1205, 1140, 1020 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 6: 2,28 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,07 (1H, d, J=3 Hz), 7,19 (1H, d, J=3 Hz), 7,37 (5H, s) Tömegspektrum m/e: 260 (M+). 4 ml diklór-metánban feloldunk 260 mg fenti vegyületet. Az oldathoz 1,4 ml, 2 mól klórt tartalmazó szén-tetraklorid - oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert és a melléktermékként keletkezett acetil-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. 250 mg cím szerinti (28) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum v^'“ (cm-1): 1810, 1760, 1210, 1100, 1060, 880 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) 6: 5,30 (2H, s), 6,27 (1H, d, J=6 Hz), 7,40 (5H, s), 7,58 (IH, d, J=6 Hz). 29. példa Metil-2-[(4R)-4-benzil-oxi-karboniI-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2,5-dihidro-2-furán-karboxilát [(29) vegyület] előállítása 25 ml diklór-metánban feloldunk 240 mg (4R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és-keverés közben 0,25 ml trietil-amint és 2 ml diklórmetánban oldott 220 mg 26. példa szerint előállított (26) vegyületet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az elualást hexán és etil-acetát 2:1 —1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 150 mg cím szerinti (29) vegyületet kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum víiSJ,'“ (cm-1): 3350, 1810, 1770—1710, 1530, 1260, 1080, 1040, 960, 900 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) 6: 3,85 (3H, s)„ 4,2 (1H, m), 4,8 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,4 (1H, b), 6,32 (1H, d, J=6 Hz), 7,35 (5H, s), 7,60 (1H, d, J=6 Hz). Tömegspektrum m/e: 376 (M+) 30. példa Metil- 2- [ (4R)-4-fenil-acetamido-3-oxo-2- -izoxazilidiniI] -5-oxo-2,5-dihidro-2-furán-karboxilát [(30) vegyület] előállítása 110 mg (4R)-4-fenil-acetamido-3-izoxazolh dinont 8 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben 0,14 ml trietil-amint és 2 ml diklór-metánban oldott 106 mg 27. példa szerinti előállított (27) vegyületet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 78 mg cím szerinti (30) vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum (cm-1): 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1260, 1080, 1040, 900 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 3,59 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,1 (1H, m), 4,8 (2H, ni), 6,5 (1H, b), 6,30 (1H, d), 7,30 (5H, s), 7,53 (0,5H, d, J=6 Hz), 7,60 (0,5H, d, J= —6 Hz) Tömegspektrum m/e: 360 (M+). (b) 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk 220 mg (4R)-4-fenil-acetamido-3- -izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 60 mg nátrium-hidridet 50%-os ásványi olajjal készült síuszpenzió formájában, és 220 mg 26. példa szerint előállított (26) vegyületet, 0,5 ml N,N-dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet jeges hűtés mellett 69 percen át keverjük, majd etil-acetát és víz elegyébe öntjük. 40 21 197742 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
