197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk és hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránt. A kapott elegyhez jeges hűtés és keverés közben 110 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 195 mg 2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)- (Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidro* gén-kloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd hozzáadunk 110 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 töltetű oszlopon kromatografáljuk. A vízzel eluált frakciókat liofilizálva 107 mg cím szerinti (17) vegyületet kapunk, fehér por formájában. IR-spektrum (cm-1): 1175, 1720, 1650, 1530, 1380, 1190, 1035 NMR-spektrum (90 MHz, D20) ö: 2,6—3,5 (4H, m), 4,23 (3H, s), 4,6 (1H, m), 5,0 (1H, m), 5,4 (1H, m), 7,28 (1H, s). Elemanalízis eredmények a C14H14N5Na08SX X1,5H20 összegképlet alapján: számított: C=36,37%, H=3,71%, N=15,15%; talált: C=36,29%, H=3,58%, N=15,04%. 18. példa 4-Nitro-benzil-2- [ (4S)-4-benziloxi-karbonil-amino-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2- -tetrahidrofurán-karboxilát [(9) vegyület] előállítása 5 ml diklór-metánban feloldunk 118 mg 4. referenciapélda szerint előállított (4S)-4- -benziloxi-karbon il-a mino-3-izoxazolidinont. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,14 ml trietil-amint és 1 ml diklór-metánban oldott, 1. példa szerint előállított 160 mg (1) vegyületet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 135 mg cím szerinti (9) vegyületet kapunk, színtelen hab formájában. A termék IR- és NMR-spektrum adatai alapján azonos a 9. példa szerinti előállított (9) vegyülettel. 19. példa Nátrium-{(4S)-4-[2-amino-4-tiazolil) - -(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3-oxo-2- -izoxazolidinilj-5-oxo-2-tetrahidrofurán - -karboxilát [(19) vegyület] előállítása 6 ml etil-acetát és 6 ml foszfát pufferoldat (pH 7,0) elegyében feloldunk 125 mg 9. példa szerint előállított (9) vegyületet. Az oldathoz 125 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet jeges hűtés közben, hidrogénáramban 1 órán át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és 4 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 63 mg nátrium-hidrogén-karbonátot 35 és 102 mg2-(2-klór-acetamido-4-tiazolir) (Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 57 mg nátrium- N-metil-ditiokarbamátot, és szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetáttal mossuk, majd HP-20 töltetű oszlopon kromatografálva tiszlítjuk. A vízzel eluált frakciókat liofilizálva 70 mg cím szerinti (19) vegyületet kapunk, fehér por formájában. A fenti vegyület IR- és NMR-spektruma megegyezik a 17. példa szerinti előállított megfelelő (4R)-vegyület spektrumaival. Elemanalízis eredmények a Cl4H)4N6NaOgSX <1,5H20 összegképlet alapján: számított: C=36,37%, H=3,71%, N=15,15% talált: C=36,59%, H=3,85%, N=15,31% 20. példa l-Benzil-2-oxo-glutarát [(20) vegyület] előállítása 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk 2,92 g 2-oxo-glutársavat. Az oldathoz 3,63 g diciklohexil-amint és 2,61 ml benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, a kivált kristályokat leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisz- H'tjuk, az eluálást hexán, etil-acetát és ecetsav 50:50:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 3,20 g cím szerinti (20) vegyületet kapunk, amelyet dietil-éter és hexán elegyéből itkristályosítunk. A színtelen prizmás kris*ályok olvadáspontja 51—52°C. TR-spektrum VmSí^(cm-1): 1740, 1705, 1270, 1090, 1040 MR-spektrum (90 MHz, CDC13) ő: 2,67 (2H, t, J=6 Hz), 2,97=2H, m), 5,26 (2H, s), 7,35 (5H, s), 8,9 (1H, b). Elemanalízis eredmények a C,2Hi205 öszszegképlet alapján: számított: C=61,01%, H=5,12%; "alált: C=61,02%, H=5,12%. 21. példa l-(4-Nitro-benzil)-4-metil-2-oxo-glutarát [(21) vegyület] előállítása 6 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban 'eloldunk 0,74 g 4-metil-2-oxo-glutársavat. \z oldathoz 0,94 ml diciklohexil-amint és 1,0 g 4-nitro-benzil-kloridot adunk. Az elegye! szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. A eakcióelegyhez etil-acetátot adunk. A kivált kristályokat leszűrjük. A szürletet vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 1:1-»-1:3 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,66 g cím szerinti (21) vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. 36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
