197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 koncentrátumot vizes nátrium-karbonát-oldatban oldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és hidrogén-kloriddal ismét megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatograíáljuk, az eluálást kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 613 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum vS (cm'1): 3300, 1705, 1660, 1510, 740, 690 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13-D6-DMS0) 6: 3,50 (2H, s), 5,05 (1H, t, J=8 Hz), 5,56 (1H, d), 6,56—7,10 (3H, m), 7,21 (5H, s), 7,92 (1H, d, J=8 Hz). 10. referenciapélda 5-Fenil-4-(2-fenil-acetamido)-3-izoxazolidinon előállítása A 9. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 4,7 g etil-2-amino-3-klór-3-fenil-propionát—hidrogén-kloridot és 4,1 g fenil-ecetsav-kloridot használunk. 617 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum ví(cm-'): 3300, 1690, 1640, 1495,' 1450, 695 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) 6: 3,27 (2H, s), 5,00 (1H, t, J=7 Hz), 5,56 (1H, d, J=7 Hz), 6,79—7,03 (1H, m), 7,16— 7,33 (1H, bs), 8,27 (1H, d, J=7 Hz). 25 11. referenciapélda 4- [2-(2-klór-acetamido-4-tiazolil)-(Z)-2- -(metoxi-imino)-acetamido] -5-fenil-3-izoxazolidinon előállítása A 9. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,67 g 2-(2- -klór-acetamido-4-tiazolil) - (Z) -2- (metoxi - -imino) -acetil-klorid—hidrogén-kloridot és 3,0 g etil-2-amino-3-klór-3-fenil-propionát— hidrogén-kloridot használunk. 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum v*** (cm-1): 1680, 1540, 1450, 690 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) 6: 3,92 (3H, s), 4,29 (2H, bs), 5,19 (1H, t,J=8 Hz), 5,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,33 (5H, s), 7,69 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=8 Hz). 12 12. referenciapélda (4S)-4-(2-Tienil-acetamido)-3-izoxazolidinon előállítása A 9. referenciapélda szerint eljárva, kiindulási vegyületként metil-(2S)-2-amino-3- -klór-propionát—hidrogén-kloridot használva cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum v^fr(cm-1): 3300, 1720, 1660, 1520, 1250, 1100 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13-CD30D) Ő: 3,72—4,13 (5H, m), 4,59—4,91 (2H, m), 6,90—7,29 (3H, m). 14 1. példa l-(4-Nitro-benzil)-2-oxo-glutarát [(1) vegyület] előállítása (a) 2,93 g 2-oxo-glutársav 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 3,63 g diciklohexil-amint adunk. Az elegyet 50°C-ra melegítjük, hozzáadunk 4,75 g 4-nitro-benzil-bromidot és 70°C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és 100 ml eiil-acetátot adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán, etil-acetát és ecetsav 50:50:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 5,2 g cím szerinti (1) vegyületet kapunk, kristályos formában, olvadáspontja 100—102°C. IR-spektrum Vmaí (cm-1): 1735, 1707, 1530, 1345, 1275, 1085 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) 6: 2,5—2,8 (2H, m), 2,9—3,3 (2H, m), 5,40 (2H, s), 7,62 (2H, d, J=9 Hz), 8,28 (2H, d, J=9 Hz) E'emanalízis eredmények a C]2H,,N07 öszszegképlet alapján: számított: C=51,25%, H=3,94%, N=4,98%; talált: C=51,17%, H=3,29%, N=4,96%. (b) 2,93 g 2-oxo-glutársav 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 2,79 ml trietil-amint, majd 4,53 g 4-nitro-benzil-bromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az 1(a) példa szerinti eljárást ismételjük. 3,6 g cím szerinti (1) vegyületet kapunk. (c) 3,36 g mononátrium-2-oxo-glutarát 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 4,53 g 4-nitro-benziI-bromidot adunk. Az elegyet 50—60°C-on 2 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljujt, végül az 1(a) példa szerinti eljárást ismételjük. 3,92 g cím szerinti (1) vegyületet kapunk, kristályos formában. 2. példa (4-Nitro-benziI)-2-[(4S,5R)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(2) vegyület] előállítása 5 ml diklór-metánbán feloldunk 125 mg (4S,5R)-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3 izoxazolidinont és 155 mg 1. példa szerint előállított (1) vegyületet. Az oldathoz 114 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimidet(DCC) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szürletet es a mosófolyadékot egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
