197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197742 28 etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 185 mg cim szerinti (2) vegyületet kaptunk, színtelen hab formájában. IR-spektrum v^í“ (cm-1): 3325, 1805, 1770 (váll), 1730, 1530, 1350, 1050 NMR-spektrum (90 MHz,- CDC13) 8: 1,17, 1,23 (mindkettő 1,5 H, d, J—6 Hz), 2,3—3,3 (4H, m), 4,6—5,1 (2H, s), 5,37 (2H, s); 5,48 (1H, d, J=5 Hz), 7,33 (5H, s), 7,51, 8,10 (mindkettő 2H, d, J=9 Hz). 3. példa Nátrlum-2-[(4S,5R)-4-(2-tienil-acetamido)-5-metil-3-oxo-2-izóxazolidiniI]-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(3) vegyüld | előállítása 5 ml etil-acetát és 5 ml víz elegyében feloldunk 185 mg (2) vegyületet. Az oldathoz 200 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénáramban 50 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük. A vizes fázishoz 5 ml tetrahidrofuránt adunk, majd az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 67 pl 2-tienil-acetil-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbpnát-oldatot adunk. A reakcióelegy pH-ját 30 percen át 7-es értéken tartjuk, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, és a vizes fázist XAD-2-vel töltött oszlopon tisztítjuk. Az eluált frakciókat liofilizálva 87 g cím szerinti (3) vegyületet kapunk, halványsárga por formájában. IR-spektrum (cm-1): 1775, 1720, 1655, 1380, 1195 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) 6: 1,08 (3H, d, J=6 Hz), 2,2—3,3 (4H, m), 3,76 (2H, s), 4,4—5,0 (2H, m), 6,8—7,4 (3H, m), 8,81, 8,85 (mindkettő 0, 5H, d, J=8 Hz) Elemanalízis eredmények a ClsH15N2Na07S összegképlet alapján: számított: C=44,12%, H=4,20%, N=6,86%; talált: C=44,35%, H=4,23%, N=6,82%. 4. példa Nátrium-{(4S,5R)-4-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -5- -metil-3-oxo-2-izoxazolidínil}-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(4) vegyület] előállítása 5 ml etil-acetát és 5 ml víz elegyében feloldunk 257 mg 2. példa szerint előállított (2) vegyületet. Az oldathoz 250 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénáramban 45 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a vizes fázishoz 10 ml tetrahidrofuránt adunk. Az elegyhez jeges hűtés és keverés közben 217 mg 2- (2-klór-acetami - do-4-tiazolil)- (Z)-2-metoxi-imino-acetil-klorid—hidrogén-kloridot és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A reakciót a pH-27 értéket 7,0 körüli értéken tartva lejátszatjuk, majd a reakcióelegyhez 165 mg nátrium-N-metil-ditio-karbamátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A koncentrátumot etil-acetáttal mossuk, majd XAD-2-vel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást vízzel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva 149 mg cím szerinti (4) vegyületet kapiink, sárga por formájában. IR-spektrum v£Sí (cm-1): 1775, 1720, 1660, 1535, 1380, 1040 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) 6: 1,21 (3B, d, J=6 Hz), 2,2—3,3 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,5—5,1 (2H, m), 6,72 (1H, s), 7,07 (2H, s), 9,02, 9,19 (mindkettő 0,5d, J= —8 Hz) Elemanalízis eredmények a C,5H,6N5Na08SX X1,5H20 összegképlet alapján: számított: C=37,82%, H=4,02%, N= 14,70%; talált: C=38,01 %, H=4,07%, N=14,76%. 5. példa 4-Nitro-benzil-2-[(4S,5S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(5) vegyület] előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként 376 mg 2. referenciapélda szerint előállított (4S,5S)-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3-izoxazolidinont és 464 mg 1. példa szerint előállított (1) vegyületet használunk. 593 mg cím szerinti (5) vegyületet kaptunk, színtelen hab formájában. IR-spektrum v'^‘fa (cm-1): 3350, 1805, 1760 (váll), 1730, 1530, 1350, 1185 1055 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) 8: 1,38, 1,42 (mindkettő 5H, d, J=5 Hz), 2,2—3,3 (4H, m), 4,0—4,7 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,32 (2H, s), 5,57 (1H, d, J=7 Hz), 7,31 (5H, s), 7,47, 7,50 (mindkettő 1H, d, J= = 11 Hz), 8,16 (2H, d, J=ll Hz). 6. példa Nátrium-2-[(4S,5S)-4-(2-tienil-acetamido)-5-metil-3-oxo-2-izoxazolidinil] -5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(6) vegyület] előállítása 265 mg 5. példa szerint előállított (5) vegyületből kiindulva, a 3. példa szerinti eljárással 162 mg cím szerinti (6) vegyületet kapunk, színtelen por formájában. IR spektrum (cm-1): 1780, 1730, 1655, 1380, 1200 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) 6:1,28 (3H, d, J=6 Hz), 2,2—3,3 (4H, m), 3,73, 3,75 (mindkettő 1H, s), 4,0—4,8 (2H, m), 6,8—7,3 (3H, m), 8,77 (1H, d, J=8 Hz). 7. példa Nátrium-2-{(4S,5S)-4- [2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoxi-imino)-acetamido] - -5-metil-3-oxo-2-tiazolidinil)-5-oxo-2-tetrahidrofurán-karboxilát [(7) vegyület] előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
