197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 197742 4. referenciapélda (4S)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-3-izoxazolidinon előállítása A 3. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, de (4R)-4-amino-3-izoxazolidinon helyett (4S) -4-amino-3-izoxazolidinont használunk: Cím szerinti vegyületet kapunk, amely* nek olvadáspontja 135—136°C, IR- és NMR-spektruma azonos a 3. referenciapélda termékének megfelelő adataival. 5. referenciapélda (4S)-4-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-3-izoxazoJidinon előállítása A 3. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, de (4R)-4-amino-3-izoxazolidinon helyett (4S) -4-amino-3-izoxazolidinont és benzil-oxi-karbonil-klorid helyett 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-kloridot használunk. Cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 160—161°C IR-spektrum v^jcm“1): 3280, 1705, 1550, 1520, 1350, 1275, 1100 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3-d6-DMSO) 6: 4,07 (1H, dd, J=11,15 Hz), 4,65 (2H, m), 5.21 (2H, s), 6,6 (1H, b), 7,53 (2H, d, J=9 Hz), 8.21 (2H, d, J=9 Hz) Elemanalízis eredmények a CuHuN306 öszszegképlet alapján: számított: C=46,98%, H=3,94%, N=14,94%; talált: C=47,20%, H=3,89%, N=14,93%. 6. referenciapélda (4S*,5R*)-2.-benzil-oxi-karbonil-4-benzil-oxi-karbonií-amino-5-metoxi-karbonil-3- -izoxazolidinon [(R-6-A) vegyiilet] és (4S,*,5S*)-2-benzil-oxi-karbonil-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-4- -izoxazolidinon [(R-6-B) vegyületj előállítása 1,87 g dietil-transz-aziridin-2,3-dikarboxilátból a [Journal of Medicinal Chemistry 21, 709 (1978) J irodalmi helyen leírtak szerint előállított 4-amino-5-metoxi-karbonil-3- -izoxazolidinont 10 ml vízben és 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0,571 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk keverés és jeges hűtés közben, és az elegyet 1 órán át keverjük, miközben a pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,0 értéken tartjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,36 g cím szerinti (R-6-A) vegyületet NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3)ő: 3,76 (3H, s), 4,6—5,1 (2H, m), 5,10 (2H, s), 5,30 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=7 Hz), 7,35 (5H, s), 7,39 (5H, s); és 0,76 g cím szerinti (R-6-B) vegyületet kapunk, NMR-spektrum (90 MHz, CDC13) ö: 3,61 (3H, s), 5,0—5,3 (2H, m), 5,13 (2H, s), 5,34 (2H, s), 5,70 (1H, d, J=5 Hz), 7,2— 7,5 (10H, m). 7. referenciapélda (4S*,5R*)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinon előállítása 0,36 g (4S*‘,5R*)-2-benzil-oxi-karbonil-4- -benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont 30 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz 120 mg 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet jeges hűtés közben hidrogénáramban 20 percen át keverjük. A katalizátort leszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és koncentráljuk. A koncentrátumot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán, etil-acetát és ecetsav 50:50:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (cm-1): 3340, 1765, 1730, 1695, 1535, 1290, 1245, 1225 NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3-(CD3)2CO) 6:3,74 (3H, s), 4,6—5,0 (2H, m), 5,10 (2H, s), 7,00 (1H, széles s), 7,32 (5H, s). 8. referenciapélda (4S*,5R*)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-5- -metoxi-karbonil-3-izoxazolidinon előállítása A 7. referenciapéldában leírtak szerint járunk el, de kiindulási vegyületként 176 mg (4S*,5S*)-2-benzil-oxi-karbonil-4-benzil-oxi-karbonil-amino-5-metoxi-karbonil-3-izoxazolidinont használunk. 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum ^(cm-1): 3300, 1750, 1710 (váll), 1690, 1540, 1255, 1225 NMR-spektrum (90 MHz, CDC13-(CD3)2CO) 6: 3,65 (3H, s), 4,9—5,4 (2H, m), 5,12 (2H, s), 6,42 (1H, bs), 7,34 (5H, s). 9. referenciapélda 5-Fenil-4-(2-tienil-acetamido)-3-izoxazolidinon előállítása 1,6 g hidroxil-amino-hidrogén-kloridot és 2,3 g nátrium-hidroxidot feloldunk 12 ml víz és 2 ml metanol eiegyében. Az oldathoz kis részletekben 3,0 g etil-2-amino-3-klór-íenil-propionát—hidrogén-kloridot adunk, jeges hűtés közben. Az elegyet 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet tömény sósavoldattal semlegesítjük, majd 15 ml tetrahidroíuránt adunk hozzá. A kapott oldathoz jeges hűtés közben eseppenként hozzáadjuk 2,73 g 2-tiofénecetsav-klorid 1 ml tetrahidrofuránnal készült ildatát, miközben a pH-t 7-en tartjuk nátriumhidrogén-karbonát beadagolásával, majd az elegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 30 ml etil-acetátot adunk. A vizes fázist hidrogén-kloriddal savas pH-ra állítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és koncentráljuk. A 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
