197742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolidinil-tetrahidro-fránkarbonsav antibiotikum származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
rogolt; dezintegrálószert; például keményítőt, karboxi-metil-cellulóz-kalciumot, stb.; segédanyagokat, példul laktózt, keményítőt, stb.; síkosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, stb. — és egyéb hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A nem orális vagy parenterális készítményeket — például injekciós oldatokat — célszerűen izotonizáló szerek, például glükóz, D-szorbit, D-mannit, nátrium-klorid, stb.; konzerválószerek, például benzil-alkohol, klór-butanol, metil-p-hidroxi-benzoát, propil-p-hidroxi-benzoát, stb.; puííeranyagok, például foszfát-pufferek, nátrium-acetát-puffer, stb. és egyéb hasonló anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő, szokásos módon. A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi referenciapéldák és példák segítségével kívánjuk ismertetni. A gyanták közül a csak rövidítéssel jelöltek az alábbi gyantákat jelentik: HP-20: Diainon HP-20 (gyártja a Mitsubishi Chemical Industries, Ltd, Japán) XAD-2: Amberlite XAD-2 (gyártja a Rohm és Haas Co., USA) Az NMR-adatokban a rövidítések jelentése az alábbi: s: szingulett; d: dublett; dd: kettős dublett; t: triplett;q: kvadruplett; m: multiplett; b: széles (az IR spektrumban is azonos jelentésű). 1 1. referenciapélda (4S,5R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3-izoxazolidinon előállítása 1,88 g nátrium-hidroxid 4 ml vízzel készült oldatát sós-jeges fürdőn lehűtjük, és az oldathoz 1,88 g metil-(2S,3S)-2-amino-3- -klór-butirát—hidrogén-kloridot (Helvetica Chimica Acta 40, 1531 (1957)) szerint előállítva] adunk, majd az elegyet 30 percen át keverjük. Az elegyet további 30 percen át keverjük jeges hűtés mellett, majd 10 ml tetrahidrofuránt, 5 ml vizet és 2,14 ml benzil-oxi-karbonil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá jeges hűtés mellett, a fenti sorrendben. Az elegyet 30 percen át keverjük, miközben pH-ját 7,0 értéken tartjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának beadagolásával. A reakcióelegy pH-ját 30 ml etil-acetát hozzáadásával 3,0-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és koncentráljuk. A koncentrátumot etil - -acetátban oldjuk és az oldatot 1,6 g nátrium-karbonát 30 ml vízzel készült oldatával kétszer extraháljuk. A vizes oldat pH-ját 2,5-re állítjuk 5 n sósavoldattal, majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. A koncentrátumhoz dietil-étert adunk, és a kivált kristályos anyagot leszűrjük. 1,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 141 —143°C. 21 12 :R-spektrum (cm-1): 3300, 1710, 1695, 1680, 1545, 1330, 1250 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) őj 1,19 (3H, d, J=5 Hz), 4,5—5,0 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,14 (1H, d, J=7 Hz), 7,34 (5H, s) Elemanalízis eredmények a C12HuN204 öszszegképlet alapján: számított: C=57,79%, H=5,64%, N=11,19% talált: C=57,67%, H=5,52%, N=10,94% 2. referenciapélda (4S,5R)-4-Benzil-oxi-karbonil-amino-5-metil-3-izoxazolidinon előállítása 5,09 g L-allotreonint 30 ml diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 6,56 g foszfor-pentakloridot adunk, kis részletekben, jeges hűtés és keverés közben, majd a reakc ióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kicsapódott kristályos anyagot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. 5,6 g metil- (2S,3R) -2-amino-3-klór-butirát-hidrogén-kloridot kapunk. A kapott terméket az 1. referenciapél dában leírt módon cím szerinti vegyületté alakítjuk. 1,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 127—128°C. IR-spektrum vJüSr (cm-1): 1735, 1695, 1540, i OQK 19HO 10^ NMR-spektrum (90 MHz, CDCI3) ő: 1,46 (3H, d, J=5 Hz), 4,0—4,6 (2H, m), 5,11 (2H, s), 5,75 (1H, bs), 7,34 (5H, s), 8,8 (1H, bs) E.lemanalízis a C|2HuN204 összegképlet alapján: számított: C=57,79%, H=5,64%, N=11,19% talált: C—57,58%, H=5,55%, N=10,90% 3. referenciapélda (4R)-4-Benzil-oxi-karbonll-amino-3-izoxazolidinon előállítása 1,02 g (4R)-4-amino-3-izoxazolidinon 15ml tetrahidrofuránnal és 15 ml vízzel készült oldatához keverés közben 1,25 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá és a vizes fázist elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot a vizes fázissal összeöntjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját 1 n sósavoldattal 3—4-re állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 1,80 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 133—|34°C. IR-spektrum v^(cm-1): 3325, 1700, 1550, 1310, 1280 NMR-spektrum (90 MHz, CDCl3-d6-DMSO) 6: 4,03 (1H, m), 4,67 (2H, m), 5,10 (2H, s), 6,0 (1H, b), 7,33 (5H, s). 22 197742 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
