197741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikumok azetidinon származék köztitermékei előállítására
197741 Abban az esetben, ha R’ jelentése benzoilcsoport, akkor e vegyületet lúgos hidrolízisnek vetjük alá, továbbá, ha R’ jelentése benziloxi-karbonil-csoport, akkor a védőcsoportot hidrogenolízis útján, például csontszenes palládium jelenlétében hidrogén atmoszférában hasítjuk le. Ezután az R’ helyén védőcsoportot már nem tartalmazó azetidinon-származékot egy bázis segítségével elhidrolizáljuk, és így a (VII) általános képletü 3-(a-amino-acil)-amino-azetidinon-származékhoz jutunk. A 3-as helyzetű aminocsoport acil-típusú védőcsoport iát ezután a cefalosporinok és penicillinek N-dezacilezésére szokásosan használt, ismert N-dezacilezési eljárással távolítjuk el. így például az N-acil-származékot valamely, imino-kloridot képző reagenssel, például foszfor-pentakloriddal kezeljük, majd az imino-kloridot egy rövidszénláncú alkohol, például metanol vagy 'izobutanol segítségével imino-éterré alakítjuk. Végül az imino-étert eihidrolizálva elbontjuk, és így a 3-amino-azetidinon-származékot kapjuk. Az (I) általános képletü azetidinon-származékokat átalakíthatjuk monolaktám típusú antibiotikumokká, 3-helyettesített-l-karba-3- -cefem-4-karbonsav típusú antibiotikumokká, valamint más típusú antibiotikumokká is, lásd például: D. A. Evans és E. B. Sjogren, Tetrahadron Letters, 26, (32), 3783—3786 (1985); ibid. 3787—3790; Hatanaka és munkatársai, Tetrahedron Letters, 24, (44), 4837— 4838 (1983). A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 1. példa l-Benziloxi-karbonil-2,5-difenil-imidazolidin-4-on-3-il-ecetsav 100 g D-fenil-glicint feloldunk 500 ml acetonban, amely 1 normál nátrium-hidroxidot tartalmaz, és az oldathoz hozzácsepegtetünk egy egyenértéknyi mennyiségű benziloxi - -karbonil-kloridot. A beadagolás során az elegy pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldat segítségével 8 fölött tartjuk. Utána az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, majd pH—1-re savanyítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon szilárd maradékot kapunk. Ezt a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve fehérszínű, kristályos, szilárd anyag formájában 144 g (hozam: 71%) N-benziloxi- ka rbonil-D-fenil-glicint kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 5,0 (s,2H) 5,3 (d, J=4 Hz, IH), 5,7 (d, J=4 Hz, 1H), 7,3 (s, 10H). fa]j>=—107,2° (metanol), lal 365=—399,6°. 5 4 142 g terméket feloldunk 1900 ml acetonitril és 100 ml dimetil-formamid elegyében, és az oldathoz hozzáadunk 70 g hidroxi-benzotriazolt. Utána az elegyet teljes oldódásig melegítjük. Az oldathoz hozzáadunk 103 g diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet félórán át keverjük. Ezután a csapadékot kiszűrjük, és a szűrlethez hozzáadunk 70 ml ammónium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezután keverjük, a kivált csapadékot kiszűrjük és a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot náírium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk. Amikor a mosás során a termék elkezd kikristályosodni, a szerves részhez dietil-étert adunk, majd a szerves részt elválasztjuk, lehűtjük és megszűrjük. A szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon szilárd anyag formájában N-benziloxi-karbonil-D - -fenil-glicin-amidot kapunk. ÍH-NMR-spektrum (CDC13), délta: 4,8 (s,2H) 5,0 (d, J=4 Hz, 1H), 6,6 (d, J=4 Hz, 1H), 7,0 (s, 10H). f«lD----7“ í^] 365== 25,8°. Tömegspektrum: M+=284. 1,42 g, benziloxi-karbonil-csoporttal védett arnidot, 1 g benzaldehidet és 950 mg p-toluol-szulfonsavat feloldunk 50 ml 1,1,2-tr.ikIór-etánban, és az oldatot 16 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az így kapott terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás lemezeken (szilikagél) kromatografáljuk, ily módon az 1-benziloxi-karbonil-2,5-difenil-imidazolidin-4-on két izomerjét (A-izomer és B-izomer) kapunk. A tömegspektrumban mindkét izomer molekula ionja: M+=372. A-izomer; ja] =—60°. 1 'd 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 4,8 (q, 2H),5,24 (dublett -pár,J= = 1 Hz, 1H), 6,8 (dublett-pár, J = 1 Hz, 1H), 6,7— 7,4 (m, 10H). B-izomer; [a]0=-162,7°. l«] 365=—622,6°. H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 5,0 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 7,0—7,3 (m, 10H). 7,16 g B-izomert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, és 'az oldathoz szobahőmér-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
