197741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikumok azetidinon származék köztitermékei előállítására
197741 sékleten hozzáadunk 960 mg nátrium-hidridet (50%-os, olajjal készült diszperzió). Az elegye) félórán át keverjük, utána hozzáadunk 3,31 ml bróm-ecetsav-tercier-butil-észtert, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz híg sósavat és dietil-étert adunk. A dietil-éteres részről az oldószert ledesztilláljuk, az így kapott sárgaszínű olajat feloldjuk trifluor-ecetsavban, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután a trifluor-ecetsav fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk, és a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer kirázzuk. A vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatokat egyesítjük, megsavanyítjuk, és diklór-metánnal kétszer kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, megszáfítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehérszínű, habos anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk. Tömegspektrum: M+—430. [a]D=—5°. la] 365 = 21°. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 3,22 (d, J=9 Hz, 1H), 4,44 (d, J=9 Hz, 1H), 5,0 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 6,9—7,4 (m, 10H). 2. példa l-Benzoil-2-(tercier-butil)-5-fenil-imidazoli - din-A-on^S-il-ecetsav 56,5 g tionil-klorid 300 ml metanollal készült, —5°C hőmérsékletre hűtött oldatához hozzáadunk 107,5 g D-fenil-glicint, és az elegyet 2 órán át forraljuk. Utána az alkoholt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk vízben, és az oldat pH-ját 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal 7,4-re állítjuk. Ezután az oldatot dietil-éterrel kirázjuk, a dietil-éteres részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárgaszínű olaj formájában 78 g D-íenil-glicin-metil-észtert kapunk. 5 g metil-észtert feloldunk 25 ml diklór-metánban, és az oldatot —5°C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldatba 3 napig gázalakú ammóniát vezetünk, és eközben az elegy hőmérsékletét 0°C-on tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson, 60°C hőmérsékleten ledesztilláljuk, ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában D-fenil-glicin-amidot kapunk. Ezt a szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a terméket kiszűrjük. A szilárd anyag optikai forgatóképessége: [a]D=-106?, [ai 365= 380°. Az így kapott terméket etil-acetát és dietil■éter elegyéből átkristályosítva, 3,2 g amidot kapunk, [«]»-----111°. [a] 365-----395°. 7 3 ml pivalaldehid 100 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 3,2 g amidot, és az elegyet egy Dean-Stark-féle feltéttel mindaddig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon fehérszínű, szilárd maradékot kapunk, amely a fenil-glicin-amidból és pivaldehidből előállított, II (CH3)3C-C=N-CH(C6H5)CONH2 8 képlettel jellemezhető imin. [a]o=-109°, [a] 365 =--389°. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 4,8 (s, 1H), 7,2—7,9 (m, 5H), 8,22 (s, 1H). Az imint feloldjuk 50 ml metanolban, az oldatot —5°C hőmérsékletre hűtjük, és a hideg oldatba 10 percig gázalakú sósavat vezetünk. Utána az oldatot félórán át —5°C hőmérsékleten, majd további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehérszínű, kristályos anyagot kiszűrjük, ily módon 2,65 g 2- (tercier-butil)-5-fenil-imidazolidin-4-on-hidrokloridot (A-izomer) kapunk, [a]D=-)-460, [a]365=+168°. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 0,9 (s, 9H), 2,22 (s, 1H), 4,41 (d, J=1 Hz, 1H), 4,55 (d, J=1 Hz, 1H), 7,3 (s, 5H), 8,24 (s, 1H). A szűrletet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 2,45 g B-izomert kapunk. Ez a szilárd anyag a termék izomerjeinek keveréke. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során az A-izomer kevésbé polárosnak mutatkozik, mint a B-izomer. A B frakciót kis mennyiségű A frakció szennyezi. 2,65 g A izomer hidrokloridot és 2,45 g B izomer hidrokloridot külön-külön etil-acetátban nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelünk, így a szabad amint nyerjük. Az elegyeket szűrjük, és az etil-acetátot lepároljuk. Így 2,25 g hab alakú A izomer szabad amint ([<*],>=—63°, [a] 365=—397°), és 2,2 g fehér, szilárd B izomer szabad amint (—100°, [a]365=—397°) kapunk. 2,54 g A-izomer-hidrokloridot feloldunk 100 ml diklór-metánban, hozzáadunk 3,2 ml trietil-amint, az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 1,39 ml benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetát és híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében. A szerves részt elválasztjuk, híg sósavval mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
