197741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikumok azetidinon származék köztitermékei előállítására
197741 reakcióvázlattal szemléltetett módon előállt tott észtert a megfelelő savvá hidrolizáljuk, majd a savat savkloriddá alakítjuk, és ezt használjuk fel a cikloaddíciós reakcióban. A savkloriddal cikloaddíciós reakcióba vitt (III) általános képletű imint ismert módszerekkel állítjuk elő az R3NH2 általános képletű aminból és az R2CHO általános képletű aldehidből kiindulva. Eljárhatunk például úgy, hogy az amint és az aldehidet egy vízzel nem elegyíthető oldószerben, például benzolban vagy toluolban, egy szárítószer, például molekulaszűrő jelenlétében egyszerűen összekeverjük. Egy másik módszer szerint az imint úgy is előállíthatjuk, hogy az amint és az aldehidet tartalmazó reakcióelegyből a vizet azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk. Az (I) általános képletű azetidinon-származékok előállításához felhasználható iminek például a 4-metoxi-analinbő! mint amin-összetevőből, és fahéjaldehidből mint aldehidből előállított iminek. A (III) általános képletű iminek egy további előállítási módszere, amely nem az R3NH2 általános képletű aminokon keresztül megy, abban áll, hogy a C-reakcióvázlattal szemléltetett módon egy azidból indulunk ki. Eszerint az R3N3 általános képletű azidot valameiy alkalmas oldószerben a foszfor egy három vegyértékű származékával, például trifenil-foszfinnal vagy trialkoxi-foszíinnal reagáltatjuk, és így köztitermékként foszfor-ilidet állítunk elő. Ezt az ilidet elkülönítés nélkül reagáltatjuk az aldehiddel, ily módon az iminhez jutunk, melléktermékként trifenil-foszfin-oxid keletkezik. Az így kapott imint közvetlenül felhasználhatjuk a cikloaddíciós reakcióhoz, a reakciót a íoszfin-oxid nem befolyásolja. Ez a módszer különösen jól használható olyan esetekben, amikor az amin nem stabil, vagy nehéz előállítani, viszont az azid lozzáférhető. Az (I) általános képletű azetidin 2-on-származékok előállításához használt cikloaddíciós reakciót körülbelül 15°C és körülbelül TÁBLÁZAT 3 35°C közötti hőmérsékleten, semleges oldószerben hajtjuk végre. Az imint és az imidazolidinon-acetil-kloridot molárisán körülbelül azonos mennyiségekben használjuk, de al- 5 kalmazhatjuk bármelyik reagenst fölöslegben is. Előnyösen az imint használjuk fölöslegben. A reakció gyorsan lejátszódik, és laboratóriumi méretben általában egy óra alatt, vagy ennél rövidebb idő alatt befejeződik. 10 A terméket, az azetidinon-származékot a szokásos ismert módszerekkel különítjük el. így péld ául élj árhatunk úgy, hogy 1 -benziloxi-karbonil-2,5-difenil-imidazolidin-4-on-3-il-acetil-kloridot trietil-amin jelenlétében reagál- 15 tatjuk a fahéjaldehidből és p-anizidinből előállított iminnel, és így az azetidinon-származékhoz, az l-(4-metoxi-fenil)-3-(l-benziloxi-karbonil-2,5-difenil-imidazolidin-4-on-3-il) -4- -sztiril-azetidin-2-onhoz jutunk. 20 Az (I) általános képletű azetidinon-származékok előállításához használt, imidazolidinon-gyűrűt tartalmazó királis segédvegyületek segítségével a cisz-azetidinon-származékokhoz juthatunk, amely utóbbiak térszerke- 25 zete megegyezik a természetes penicillin- és cefalosporin-származékokban található ilyen gyűrűk térszerkezetével. A királis segédvegyületekben két aszimmetriacentrum van, a 2-es és 5-ös helyzet, ezek közül a 2-es helyzetű 30 szénatom térszerkezete szabja meg az azetidínon-származék térszerkezetét. Ha a királis segédvegyületet egy D-a-aminosavból, például D-fenil-glicinből kiindulva állítjuk elő, akkor a segédvegyületben az R és R, csoport- 35 nak egymáshoz képest transz-helyzetben kell lenniük, míg ha L-a-aminosavból indulunk ki, akkor a megfelelő kiralitású azetidinon-származék keletkezésének elősegítése érdekében az R és R, csoportnak egymáshoz képest 40 cisz-helyzetűnek kell lenniük. Ezeket a cisz- és transz-izomereket a (Ila) és (Ilb) képlettel szemléltetjük. Az alábbi táblázatban megadjuk két (I) általános képletű cisz-azetidinon-származékban szereplő R, R,, Z, R2 és R3 jelentését. 4 Vegyület száma R Rt Z R2 R5 1 f enil f enil benziloxi-karbonil-N sztiril 4-metoxi-fenil 2 f enil f enil benzoil-N sztiril 4-metoxi-fenil Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R és R, egymáshoz képest transz-térhelyzetben van. Az NH-csoport előnyös védőcsoportja a 4-metoxi-fenil-csoport. Ilyen előnyös vegyület például az l-(4- -metoxi-fenil) -3- (1 -benziloxi-karbonil-2,5-difenil-imidazolidin-4-on-3-il) -4-sztiril-azetidin-2-on. Az (I) általános képletű azetidinon-származékok hasznos köztitermékek, amelyeket antibiotikumok előállításához használhatunk. Így például az azetidinon-gyűrű 3-as hely- 60 zetében levő heterociklusos királis segédcsoportot eltávolítva a megfelelő 3-amino-azetidinon-származékhoz jutunk. Az (I) általános képletű azetidinon-származékot először hidrolízisnek vagy hidrogenolízisnek vetjük alá, 65 és így eltávolítjuk az R’ csoportot. 3
