197741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikumok azetidinon származék köztitermékei előállítására
197741 A találmány tárgya eljárás P-laktámvázas antibiotikumok köztitermékei előállítására. A találmány tárgya pontosabban: eljárás királis, azetidinon típusú köztitermékek előállítására; az ilyen vegyületeket ß-laktämvázas antibiotikumok előállítására használhatjuk fel. Korábban már tanulmányozták az azetidinon-származékok előállítására szolgáló ketén-imin cikloaddíciós reakciót. így például D. A. Evans és E. B. Sjogren [Tetrahedron Letters, 26, (32), 3783—3786.; ibid. 3787— 3790] és Ikota és munkatársai [Heterocycles, 22,2227 (1984)] leírták, hogy aszimmetrikus úton állítottak elő azetidinon-származékokat a ketén-imin cikloaddícióval. Az ilyen tanulmányok olyan új antibiotikumok előállítására irányulnak, amelyeket természetes úton, például mikroorganizmusok tenyésztése útján nem lehet előállítani. Egy adott antibiotikumnak megfelelő kiralitású köztitermékek értékes vegyületek, amelyeket a nem-klasszikus ß-laktümvüzas antibiotikumok előállítására lehet felhasználni. A 3- (2,5-helyettesített-imidazolidin-4-on-3-il) -4- (helyettesített vinil) - és 4- (védett karboxi) -helyettesített-cisz-azetidinon-származékokat aszimmetriás úton elő lehet állítani oly módon, hogy 2,5-helyettesített imidazolidin-4-on-3-il-aceti!-kloridokat aldiminekkel cikloaddíciós reakcióba visszük. Az említett imidazolidin-származékok az azetidinonok aszimmetriás előállítása során királis segédanyagokként szolgálnak. Az azetidinon-származékokat az ismert antibiotikumok előállításához köztitermékként használhatjuk fel. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek újak. Az eljárás során királis segédanyagként imidazolidinonokat alkalmazunk az ismert „2+2“ cikloaddíciós reakcióban ß-laktämgyűrűs vegyületek előállítására. Az imidazolidinon-ecetsav - kloridok a „2+2“ reakcióban királis segédanyagként szolgálnak, és a ß-laktämgyürü megfelelő sztereokémiái izomerjének kialakulását indukálják. Hasonló reakcióban alkalmazott, azonban eltérő királis segédanyagok alkalmazását ismerteti például a 4.665.171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol Z jelentése N-R’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése benziloxi-karbonil - csoport vagy benzoilcsoport, R jelentése fenilcsoport, R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-feníl-csoport, R2 jelentése sztirilcsoport, és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, vegyületek előállítására. 1 2 Az (1) általános képletű vegyületek olyan 3-(2,5-helyettesített imidazolidin-4-on-3-il) - -azetidinon-származékok, ahol az azetidinongyürű 3-as helyzetéhez kapcsolódó heterociklusban két aszimmetriacentrum van. Az azetidinongyűrű 3-as helyzetéhez kapcsolódó heterociklus az (I) általános képletű azetidin-2 on-származék előállítása során királis segédcsoportként működik, és eltávolítása útján a 3-amino-azetidinon-származékot az antibiotikumoknak megfelelő, kívánt kiralitással kapjuk. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű imidazolidin-4-on-3-il-acetil-kloridot egy tercier amin jelenlétében egy (III) általános képletű iminnel reagáltatunk. Alkalmas tercier aminok például a trietil-amin és más, hasonló aminok. Az (I) általános képletű új azetidin-2-on-származékok az alábbiakban leírt módon köztitermékként használhatók fel a 6-laktámvázas antibiotikumok előállítására. A jelen találmány szerinti vegyületek meghatározása során a fentiekben használt kifejezések jelentése a szokásos. A (II) általános képletű, imidazolidinon-gyűrűt tartalmazó királis segédanyagot valamely a-aminosavból állítjuk elő. Egy (II) általános képletű imidazolidinon-származékot úgy állítunk elő, hogy egy a-amíno-savat egy, az aminocsoportján védett amiddá alakítunk, majd az amidot egy R,CHO általános képletű aldehiddel kondenzáljuk. így például eljárhatunk oly módon, hogy fenil-glicint benziloxi-karbonil-kloriddal reagáltatunk, és így az aminocsoportján benziloxi-karbonil-csoporttal védett fenil-glicinhez jutunk. Ez utóbbit savamiddá alakítjuk, majd a védett aminosav-amidot sav jelenlétében egy R,CHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, ily módon a (IV) általános képletű, az egyik nitrogénatomján benziloxi-karbonil-csoporttal védett imidazolidinon-származékhoz jutunk, ahol a (IV) általános képletben R, jelentése a fenti. Másrészt, az imidazolidin-4-on-gyűrűt kialakíthatjuk úgy is, hogy az aminocsoportján nem védett a-aminosav-amidot egy R,CHO általános képletű aldehiddel kondenzálunk, ennek során az (V) általános képletű iminhez mint köztitermékhez jutunk. Ezt a köztiterméket savval, például metán-szulfonsavval vagy sósavval kezelve az imidazolidin-4-onná ciklizálhatjuk. Ezután az 1-es helyzetű nitrogénatomot valamely R’ védőcsoport+al, például benziloxi-karbonil-csoporttal megvédjük. Az imidazolidin-4-ont valamely halogénezett ecetsav-észterrel, például bróm-ecetsav-tercier-butil-észterrel alkilezzük, és így kapjuk a (II) általános képletű vegyületet. Az imidazolidinon-származékok előállítását az A-reakcióvázlattal szemléltetjük. A 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
