197738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavamid származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197738-karbonát — vagy valamilyen amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót valamilyen közömbös oldószerben, például toluolban végzett melegítéssel is lejátszhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol X és R jelentése a fentiekben megadott — egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. E reakciót célszerűen szobahőmérsékleten, közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az (V) általános képletű kiinduló anyagokat az 1 345 972 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban közölt eljárásokkal állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű izocianát kiindulási vegyületet a megfelelő savklorid és ezüst-cianát reagáltatásával állíthatjuk elő oldószerként benzolt alkalmazva. A találmány szerinti vegyít letek egy további előállítási eljárása abban áll, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol X és R jelentése a fentiekben megadott — egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. E reakciót célszerűen megfelelő közömbös oldószerben — például toluolban, piridinben, xilolban, klór-benzolban, dimetil-formamidban vagy dioxánban, előnyösen piridinben — végezzük. A reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a komponenseket az elegy forráspontján addig melegítjük, amíg a reakció teljessé nem válik. A találmány szerinti vegyületek még úgy is előállíthatok, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R és X jelentése a fentiekben megadott, egy (c) általános képletű csoportot tartalmazó acilezőszerrel reagáltatunk. Erre a célra például a kinolinkarbonsavak reakcióképes származékait — így a savanhidridet, vegyes anhidridet, savhalogenidet vagy aktív észtert — használhatjuk. Az aktív észtereket a peptidkémiában közismert módon alkalmazzuk. További acilezési módszerek általánosan ismertek: a kapcsoláshoz alkalmazhatunk valamilyen karbodiímidet, például diciklohexil-karbodiimidet is. A találmány szerinti vegyületeket továbbá még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet — ahol R és X jelentése a fentiekben megadott — vagy egy (X) általános képletű vegyületet — amelyben R és X jelentése a fentiekben megadott, és Be jelentése valamilyen anion, például halogénion — redukálunk. E redukciót végezhetjük például katalitikus hidrogénezéssel, Raneynikke! vagy platinakatalizátor jelenlétében; a redukció azonban végrehajtható az 1 542 137 számú nagybritanniai szabadalmi leírásunkban közölt eljárással is. E redukció során alkálifém- [tetrahidrido-borát] -ot használunk valamilyen 3—5 szénatomos szekunder alkanolban, például izopropanolban, mint oldószerben. A (X) általános képletű vegyületek metanolban mint oldószerben alkálifém-[tet-7 rahidrido-borát]-tál végzett redukciója a (IX) általános képletű dehidropiperidin származékokhoz vezet. A találmány szerinti vegyületeket — bármelyik fenti úton végezzük az előállítást — a szabad bázis, vagy annak valamilyen sója — például savaddíciós sója — alakjában különítjük el. E művelet adott esetben követheti egy további lépés, például a piperidingyűrű tercier nitrogénatomjának a kvaternerezése, amelyet például valamilyen alkil-halogeniddel vagy aril-(rövid szénláncú alkil)halogeniddel, például metil-jodiddai vagy benzil-kloriddal végezhetünk. A savaddíciós sókhoz tartoznak a gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott sók, például a sósavval, kénsavval, salétromsavval, brómhidrogénsavval, jódhidrogénsavval, ecetsavval, citromsavvai, borkősavval, foszforsavval, fumársavval, malonsavval, hangyasavval és maleinsavval képezett savaddíciós sók. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: A (VII) általános képletű karbamid-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savkloridot karbamiddal reagálhatjuk, acetonitrilt alkalmazva oldószerként. A (IV) általános képletű kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű karbamidszármazékot és 4-amino-piperidint, piridinben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten forralunk. Egy (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet 4-karbamido-piperdinnel reagáltatunk, dimetil-formamidban, egy bázis, mint például diizopropil-amin jelenlétében. A 4-karbamido-piperidin előállítása során első lépésben l-benzil-4-amino-piperidint és karbamidot, piridinben, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten forralunk — JACS 1955, 3977—8 irodalmi helyen ismertetett módon —, majd a benzilcsoportot jégecetben végzett katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. Egy (X) általános képletű kiindulási anyagot egy (III) általános képletű vegyületnek egy (XI) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával állíthatunk elő. A (XI) képletű vegyület, 4-amino-piridin és egy (VII) általános képletű vegyület, piridinben végzet! forralásával állítható elő. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható vívőanyaggai összekeverve tartalmazzák. Az ilyen gyógyászati készítmények előállítására bármely ismert, alkalmas vivőanyagot felhasználhatunk. Az ilyen készítményekben a vivőanyag általában valamilyen szilárd vagy folyékony halmaz-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
