197738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsavamid származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197738 kevésbé gyakran kell adagolni, s ennek következtében a beteg együttműködése az adagolás betartásában általában javul, különösen abban az esetben, ha naponta csak egyszer kell adagolni. Megvizsgáltuk továbbá a „B” és „C" vegyületek potencirozó hatását patkányokon az 5-hidroxi-L-triptofánnal kiváltott viselkedési tünetcsoportra. Az alábbi vizsgálati módszert alkalmaztuk (ez a 2 073 179 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszer korszerűsített változata). Az 5-hidroxi-L-triptofánnal kiváltott viselkedési tünetcsoport potencirozásának a vizsgálata Csoportonként 10 hímnemű, 310—360 g testtömegű Sprague-Dawley patkányból álló csoportoknak orálisan vívőanyagot vagy hatóanyagokat adagoltunk, majd 90 perccel később szubkután úton 50 mg/kg 5-hidroxi-L-triptofánt adagoltunk, s utána az állatokat egyedi megfigyelő kamrákba helyeztük. (Az 5-hidroxi-L-triptofán perifériás dekarboxileződését annak adagolása előtt 60 perccel intraperitoneálisan adagolt 25 mg/kg carbidopa segítségével küszöböltük ki.) Megszámoltuk az állatok fejrázását az 5-hidroxi-triptofán adagolása utáni 30—45 perces periódusban, és az 5-hidroxi-triptamin-tünetcsoport mértékét közvetlenül ezután a p-klór-amfetamin esetére leírt skála szerint pontoztúk. A tünetcsoportra gyakorolt potencirozás százalékos mértékét a következőképpen számítottuk ki: A hátsó végtag távolítása') 0, 1, 2 vagy 3 a tüa középvonaltól )met súlyosságától fejrázás J függően az elülső talppal végzett] 0 (ha nincsen) taposómozgás; [■ vagy 1 (ha van) remegés (tremor) J 5 A vegyület "B" 0,043 "C" 0,082 Panuramin 0,063 A találmány szerinti vegyületek a 2 073 176 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett bármelyik általános eljárással előállíthatok. Közelebbről, az (I) általános képletü vegyieteket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletü vegyilletet — ahol X és R jelentése a fentiekben meg-4 A potencirozó hatás százalékos értékét a következőképpen számítottuk ki: kezelt állatok pontszáma — kontroliéi állatok pontszáma----------------------—------------------------X100 lehetséges legnagyobb pontszám — kontrollok pontszáma E vizsgálat során a „B" és „C” vegyületek ED50 értéke 7,3 mg/kg-nak, illetve 2,4 mg/kgnak adódott (az utóbbi vegyület esetében az értéket az aktív komponens, azaz a bázis menynyiségére korrigáltuk). Ez az érték kifejezetten kisebb, mint a pnauramin-hidroklorid alkalmazása során megfigyelt érték, amelynek EDS0 értéke ugyanezzel a módszerrel vizsgálva 27,4 mg/kg-nak adódott (a bázis mennyiségére korrigálva). In vitro vizsgálatokkal kimutattuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek kifejezett szelektivitással gátolják az 5-hídroxi-triptofámak patkányagy-szinaptoszómákban való felvételét a 3H-noradrenalin felvételéhez viszonyítva. E vizsgálati eljárás során a Wood és Wyllie [J. Neurochemistry 37, 795 (1981)] által módosített Grey és Whittaker szerzők állal leírt [J. Anat. 96, 79 (1962)] módszerrel szinaptoszóma-készítményt állítottunk elő hím Sprague-Dawley patkányokból. A szmaptoszóma-készítmény alikvot részeit triciált noradrenalinnal, illetve 5-hidroxi-triptaminnal 37°C hőmérsékleten 4 percig inkubáltuk, s utána a jelzett szubsztrátum szinaptosz imákban végbemenő aktív felhalmozódását szűrés után végzett szcinti! 1 ációs számlálással mértük. A vizsgálandó vegyületeket (hatóanyagokat) több koncentrációban alkalmaztuk, s az így mért hatásokból kiszámítottuk egyrészt az IC50 értékeket, másrészt a szelektív Itási arányokat. A „B” és „C" vegyületek, valamint a pnauramin esetében az alábbi értékeket kaptuk: 6 IC50 (yumól) Szelektivitási arány 8,9 207 37,0 450 8,5 135 adott, és W jelentése kilépő csoport, így halogénatom (például klór-, bróm- vagy jód - 60 atom), vagy valamilyen szerves szulfonil-oxi-csoport (például tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport), vagy szulfátcsoport — egy (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen bázis — például 65 va'amilyen alkálifém-karbonát — így kálium-5-hidroxi- Noradrenalintriptamin- -felvétel____ felvétel 10 15 20 25 30 35 40
