197735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszkorbinsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197735 tását és tisztítását ismert eljárások szerint, így például sziiikagélen vagy polisztirolgyantán végzett kromatografálás, aktívszenes kezelés, reverz fázisú kromatografálás vagy átkristályosítás, végezzük. Ä találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasználásra kerülő vegyületeket a következők szerint állíthatjuk elő. A. (Ili’) általános képletéi — azaz olyan (III) általános képletü vegyület, amelynek képletében X jelentése acetál- vagy ketálcsoport — és (V’) általános képletü vegyület — azaz olyan (V) általános képletü vegyület, amelynek képletében R6 jelentése acetálvagv ketálcsoport — vegyület előállítását az Á reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton X’ és R6’ jelentése acetál- vagy ketálcsoport. Ha a reakciónál kiindulási anyagként aszkorbinsavat alkalmazunk, az aszkorbinsavat először acetálozzuk vagy ketálozzuk, amikor is (VII) általános képletü vegyületet nyerünk. Ennél a reakciónál valamilyen ketont vagy aldehidet, így például acetont, benzaldehidet, ciklopentanont vagy ciklohexanont alkalmazunk. A reakciót általában szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, kloroformban, dietil-éterben, diklór-metánban vagy diklór-etánban végezzük. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 60°C közötti érték és általában savas katalizátort is alkalmazunk. Ilyen katalizátor például a következő vegyület valamelyike lehet: acetil-klorid, kénsav, p-toluolszu!fonsav vagy kámforszulfonsav. A reakcióidő általában 4—24 óra közötti érték. Az ily módon nyert (VII) általános képletnek megfelelő vegyületet R4—Y általános képletnek megfelelő vegyülettel reagáltatjuk — a képletben R4 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, például klórvagy brómatom — oldószerben, így például di met il-for mamidban, dimetil-szül foxi dban (DMSO), hexametil-foszfor-amidban vagy tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében, szerves bázis, így például káliumkarbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, amikor is (VIII) általános képletü vegyületet nyerünk R4—Y általános képletü vegyületként például klór-metil-metil-étert, klór-metil-etil-étert, benzil-kloridot vagy benzil-bromidot alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete általában 0—40°C közötti érték, előnyösen 25°C, és a reakcióidő általában 1 — 18 óra közötti érték. Az ily módon nyert (VIII) általános képletü vegyületet ezután R1—Z általános képletü vegyülettel — a képletben R1 jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — reagáltatjuk, oldószer, így például dimetil-formamid, dimetil - -szulfoxid, hexametil-foszfor-amid vagy tetrahidrofurán vagy ezen oldószerek keverékének és szervetlen bázisnak, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbo5 nát vagy kálium-karbonát jelenlétében 10— 60°C közötti hőmérsékleten, 1 —18 órán át. Ily módon (IIP) vagy (V’) általános képletü vegyületet nyerünk. A (III’) általános képletü vegyületet, azaz olyan (111) általános képletü vegyületet, amelyben mindkét X jelentése hidrogénatom. előállíthatunk, ha a (IIP) általános képletü vegyületeket a fentiekben leírtak szerint h i d rol iz álunk. B (IIP) általános képletü vegyület, azaz olyan (III) általános képletü vegyület előállítása, amelyben mindkét X hidrogénatomot jeleni. A fenti vegyületet a B reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő. Az A reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az aszkorbinsav vagy izoaszkorbinsav kiindulási anyagot — a 3-as helyzetben lévő hidroxil-csoportját — ismert eljárások rzerint metoxi-metil-kloriddal, etoxi-metil-kloriddal, benzil-bromiddal, trimetil-szilil-kloriddal vagy d imeti I-terc-szil i 1 - k lóriddá I reagáltatunk, amikor is (IX) általános képletü 3-O-éter-vegyületet nyerünk. Ezt a vegyületet ezután R1 —Z általános képletü vegyülettel a képletben R1 és Z jelentése a fenti — reagáltatjuk 10—60°C közötti hőmérsékleten, 1—20 órán át dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforamidban, tetrahidrofuránban, vagy dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében, szervetlen bázis, így például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében, amikor is (X) képletü vegyületet nyerünk. A fentiek szerint nyert (III) és (V) általános képletü vegyületeket alkalmazzuk a találmány szerinti eljárásnál az (I) általános vegyületek előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik az in vitro viszgálatok során lipid peroxidációt gátló hatást mutattak a stabil gyökök vagy agy-homogenizátumok alkalmazásakor, továbbá a patkány ischemia-viszszaáramoltatásos modellen, valamint az ischemiás-agyi modellen elvégzett, továbbá a szabad gyökök miatt bekövetkező vese-elégtelenségek vizsgálata során. A betegségek kialakulásának meggátlása mellett toxicitásuk alacsony értékű. Az (I) általános képletü vegyületek és sóik hatásosak például a következő megbetegedések kezelésére: ischemiás szíve'égtelenségek (pl. arrhytmia, koronáriás érgörcs, szív-szövet elhalás, myocardialis infarktus), agyi szövetek ischemiás megbetegedése (pl. cerébralis infarktus, elmebaj, időskori elmebaj), ischémiás vese-megbetegedések, ischemiás bél-megbetegedések (pl. fekély), továbbá különböző egyéb keringési betegségek. Különösen előnyösen alkalmazhatók a hatóanyagok a keringési rendszer, a vese, a bélrendszer betegségei esetén, így pl. arrhytmia, myocardialis infarktus, agyi infarktus, időskori elmebaj, továbbá subarachmoidális hemorrhage kezelésére. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
