197733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-prosztaciklin származékok efedrin sóinak előállítására
197733 szűrjük, hideg 3 hexán: 1 etil-acetát eleggyel mossuk, szárítjuk. 1.86 g termék op: 121°C VRK: előzetes savanyítással sav formában R/= =0.34 (20 benzol-10 dioxán-1 écetsav) 'HNMR (metanol d4): 5.55 (2H, m), 5.31 (1H, t), 5.10 (2H,m), 4.00 (2H, m). 2. Példa 7-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklopentil-PGI2 efedrinsó ((I) általános képlet, ahol A=transz vinilén, B=kémiai kötés, R4=ciklopentil csoport). 467 mg (1 mmól) 7-oxo-ll,15-diacetil-16,- 17,18,19,20-pentanor-15-ciklopentil-PGI2 metilészter ((II) általános képlet, ahol R5=metilcsoport, R6=acetilcsoport, a többi szubsztituens jelentése megegyezik a címben megadottakkal) 25 ml metanolos oldatához 0,5 ml 0,5 mmól, 1 M metanolban) nátrium-metoxid oldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd részlegesen bepároljuk. Ezután 3.5 ml 1 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 40°C- on 1 órán át kevertetjük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot oldjuk 30 ml vízben és mossuk 2x5 ml éterrel. Az éteres fázist elöntjük, a vizes fázist 1 N nátrium-hidrogén-szulfát oldattal pH=6 értékre savanyítjuk, majd 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 1 N nátrium-hidrogén-szulfáttal pH=4 értékre állítjuk be, majd ismét kirázzuk 2x20 ml etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos fázisokat kirázzuk 2x10 ml telített sóoldattal, kb. 30 percet magnézium-szulfáton kevertetjük, majd szűrés után az elegyet vákuumban kb. 5 ml össztérfogatra szűkítjük. Az oldathoz ezután 171 mg (0.93 mmól) efedrint adunk. 24 órás állás után hexán-etil-acetát eleggyel kristályosítunk. 113 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, fehér kristályok formájában. Op.: 115—120°C VRK: előzetes savanyítással sav formában: R/=0.30 (20 benzol- 10 dioxán — 1 ecetsav) UV: "kmax—288 nm, lge=3.890 3. Példa 7-oxo-13,14-didehidro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciklohexil-PGI2 efedrinsó ((I) általános képlet, ahol A=-C=C-csoport, B=kémiai kötés, R4=ciklohexil csoport) 500 mg (1.1 mmól) 7-oxo-13,14-didehidro-11,15-diacetil-16,17,18,19,20-pent anor-15-cik - lohexil-PGI2 metil-észter ((II) általános képlet, ahol A=-C=C-csoport, B=kémiai kötés, R4=ciklohexilcsoport, R5=metil gyök, R6= =acetil-gyök) 50 ml metanolos oldatához 0,5 ml (0,5 mmól), 1 M metanolban) nátrium-metoxid oldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a metanolt csökkentett nyomáson részlegesen eltávolít5 juk. Ezután 4 ml nátrium-hidroxid oldattal 1 órán át 40°C-on kevertetjük. A feldolgozás további lépései megegyeznek a 2. példában megadottakkal. A sóképzéshez 180 mg (0.98 mmól) efedrint használunk. A 2. példában leírt műveletekkel dolgozva ebben az esetben 218 mg cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában. Op: 125—128°C VRK: előzetes savanyítással sav formában: R/=0.30 (20 benzol — 10 dioxán — 1 ecetsav) 4. Példa 7-oxo-PGI2 efedrinsó ((1) általános képlet, ahol A=transz-vinilén-csoport, B=kémiai kötés, R4=n-pentil-csoport) 1,1 g (2,9 mmól) 7-oxo-prosztaciklin metil-észtert ((II) általános képlet, ahol R5=metilgyök, R6=hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése megegyezik a címben megadottakkal) feloldunk 10 ml metanol és 8 ml 1 N nátrium-hidroxid oldat elegyében. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőfokon kevertetjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot oldjuk 50 ml vízben és 2x10 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 1 N nátrium-hidrogén-szulfát oldattal 0°C-on pH=4 értékre savanyítjuk, majd 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk.Az egyesített etil-acetátos fázisokat 2x20 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után az össztérfogatot kb. 5—10 ml-re csökkentjük, és hozzáadunk 462 mg (2,8 mmól) efedrint. 24 óra állás után hexán — etil-acetát eleggyel kristályosítunk. Ily módon 958 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek fizikai jellemzői minden szempontból megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 5. Példa 7-oxo-I6,16-dimetil-PGI2 efedrinsó ((I) általános képlet, ahol A=transz vinilén, B=-CR2R3-csoport, R2=R3=metilcsoport, R4=n-pentil-csoport) 608 mg (1,5 mmól) 7-oxo-16,16-dimetil-PGI2 metil-észtert ((II) általános képlet, ahol R5=meti!gyök, R6=hidrogénatom, a többi helyettesítő jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal) feloldunk 8 ml metanol és 7 ml 1 N nátrium-hidroxid oldat elegyében, majd a reakcióelegyet 40°C-on 1 órán át hidrolizáljuk. A reakcióelegy feldolgozását a továbbiakban a 4. példában leírtak szerint végezzük el. A sóképzéshez 231 mg (1,4 mmól) efedrint használunk. Ily módon nyerünk 420 mg cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában. Op.: 113— 117°C ÖV: 'kmax=290 nm, lge=3,885 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
