197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 28 27. példa (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-5-{2-[metil-(fenil-metil)-amino] - -etil}-nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása 2,8 g (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- metoxi-fenil)-nafto [ 1,2-b] -1,4 - tiazepin - -4(5H)-on, 1,0 g porított kálium-karbonát, 1,3 g porított kálium-jodid és 1,5 g ß-(N-benzil-N-metil-amino) -etil-klorid 75 ml etil-acetáttal képezett elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 2, 3 és 10 órás időközökben 0,5 g-os részletekben összesen 1,5 g további ß-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet összesen 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A vizes szuszpenziót kétszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. 5,9 g terméket kapunk, amelyet 80 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografálunk és 30 ml-es részletekben etil-acetáttal eluálunk. Az 5—9. sz. frakciót egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,25 g amorf cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 32%. Analízis: számított: C%=72,27; H%=6,07; N%=5,62; talált: C%=72,33; H%=6,32; N%=5,65. 28. példa (± )-cisz-3-( acetil-oxi)-2,3-dihidro-2-( 4- -metoxi-fenil)-5-12-( N-metil-N-benzil-amino)-etil] -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)--on előállítása 1.5 g (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil)-5- [2- (N-metil-N-benzil-amino)-etil J -nafto[l,2-b] -1,4-ti azepin-4 (5H) -on és 25 ml piridin oldatához jégfürdő hőmérsékleten 0,5 g acetil-kloridot csepegtetünk és az oldatot 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vizes közegben tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,5 g nyers amorf cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 92%. 1.5 g fenti bázist acetonban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. 1,1 g (±)-cisz-3- (acetil-oxi) -2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil) - -5- ]2-(N-metil-N-benzil-amino) -etil] -nafto - [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) -on-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 69%; op.: 228—229°C. Analízis: számított: C%=66,71; H%=5,78; N%=4,86; talált: C% =66,30; H% = 5,71; N%=4,83. 27 29. példa Tabletták készítése Komponens Mennyiség, mg/tabletta 1. (±)-cisz-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-amino) -etil] -nafto [1,2-b] --1,4-tiazepin-4 (5H) -on-hidroklorid '100 200 2. Laktóz 100 200 3. Poli ívinilpirroiidon) (PVP) 10 20 4. Módosított keményítő 10 20 5. Magnézium-sztearát ___3 6 223 mg 446 mg 1) Az 1., 2. és 4. komponenst összekeverjük és PVP-el vízben vagy alkoholban granuláljuk. 2) A granulátumot 45°C-on szárítjuk. 3) A szárított granulátumot megfelelő malomban megőröljük. 4) Az 5. sz. komponenst hozzáadjuk, három percen át összekeverjük, majd megfelelő szerszámon préseljük. 30. példa Kapszulák készítése Komponens Mennyiség, mg/kapszula 1. (±)-cisz-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil)-5- [2-(dimetil-ami-no) -etil] -nafto [ 1,2-b] - -1,4-ti azepin-4 (5H) -on-hidroklorid 100 200 2. Kukoricakeményítő (előzselatinált) 50 80 3. Módosított keményítő 10 20 4. Talkum 20 20 5. Magnézium-sztearát ___I 2 181 mg 322 mg 1) Az 1—3. sz. komponenst összekeverjük és vízzel nedvesen granuláljuk. Ezután 45°C-on egy éjjelen át szárítjuk. 2) Megfelelő szitán átszitáljuk és megfelelő malomban megőröljük. 3) A 4. és 5. sz. komponenst hozzáadjuk és 5 percen át keverjük. 4) Megfelelő kapszulákba töltjük. 31. példa Parenterális adagolásra alkalmas oldat készítése Komponens Mennyiség, mg/ml 1. ( rb) -cisz-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-2- (4-metoxi-fenil) -5- [2- (dimetil-amino)-etil] -nafto[l,2-b] -1,4-tiazepin-4 (5H) --on-hidroklorid 10 2. benzil-alkohol 10 3. Szorbit 38 4. Sósav q.s. pH 3—7 5. Nátrium-hidroxid q.s. pH 3—7 6. Injekciós célokra alkalmas víz q.s 1 ml A fenti parenterális adagolásra alkalmas oldat készítésénél a „q.s.“ kifejezés a szükséges mennyiséget jelenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
