197732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftotiazepinon származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197732 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd további négyszer 0,5 g 2- (dietil-amino) -etil-kloridot adunk hozzá, 2 órás időközökben. A reakcióelegyet összesen 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetátot és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Éteres kristályosítás után 4,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 87%; op.: 124— 125°C. Analízis: számított: C% =69,31; H%=6,71; N%=6,22; talált: C% =69,35; H%=6,58; N%=6,16. 4,9 g fenti bázist acetonban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. 4,5 g (±)-cisz-5- [2- (dietil-amino) -etil] -2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenii) -nafto [1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 211—212°C. Analízis: számított: C%=64,12; H%=6,42; N%=5,75; talált: C%=63,91; H%=6.49; N%=5,52. 24. példa (± )-cisz-3-(acetil-oxi)-5- [2-(dietil-amino)-etil] -2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil) - -nafto[l,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása 2,5 g (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil) -5- [2- (dietil-amino) -etil] -naftoll,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H)-on-hidroklorid és 25 ml ecetsavanhidrid elegyét 100°C-on keverés közben 17 órán át melegítjük. A reagens fölöslegét eltávolítjuk és a maradékot etil - -acetátból átkristályosítjuk. 2,5 g (±)-cisz-3- (acetil-oxi) -5- (2 - (dietil-amino) -etil] -2,3- -dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-nafto [1,2-b] -1,4- -tiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk, kitermelés; 93%; op.: 211—212°C. Analízis: számított: C% =63,56; H%=6,29; N%=5,29; talált: C%=63,32; H%=6,41; N%=5,30. A fenti hidroklorid mintáját vizes közegben tömény ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd a vizes szuszpenziót éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Éteres kristályosítás után 148—149°C-on olvadó (dt)-cisz-3- (acetil-oxi) -5- [2- (dietil-amino) -etil] -2,3- -dihidro-2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,2-b] -1,4- -tiazepin-4 (5H) -ont kapunk. Analízis: számított: C%=68,27; H%=6,55; N%=5,69; talált: C% =68,43; H%=6,59; N%=5,68. 25. példa (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-5-[3-(dimetil-amino)-propil] -2-(4-metoxi-fenil)-nafto ] 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása 1,7 g (±)-eisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(4- -metoxi-fenil)-nafto[ 1,2-b] -1,4-tiazepin - 4 - 14 25 (5H)-on, 0,75 g kálium-karbonát és 0,7 g 3-(dimetil-amino)-propil-klorid 30 ml etil-acetáttal képezett oldatát keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 2 órás időközökben négyszer további 0,2—0,2 g 3-(dimetil-amino) - -propil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett összesen 12 órán át forraljuk, majd az elegyhez etil-acetátot és vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldatta! mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 100%. A termék mintája éteres kristályosítás után 123 —124°C-on olvad. •Analízis: számított: C%=68,78; H%=6,46; N%=6,42; talált: C% =68,92; H%=6,44; N%=6,43. 2.1 g fenti bázist acetonban vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. 1,3 g (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-5- (3- (dimetil-amino) - -propil] -2- (4-metoxi-fenii) -nafto [ 1,2-b] -1,4- -tiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk. A termék mintája acetonitriles átkristályosítás után 234—235°C olvad. Analízis: számított: C%=63,48; H%=6,18; N%=5,92; talált: C% =63,68; H%=6,30; N%=6,30. 26. példa (± )-cisz-3-(acetil-oxi)-2,3-dihidro-5- [3- -(dimetil-amino)-propil] -2-(4-metoxi-fenil )-naf to [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on előállítása 2,6 g (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-5-[3- - (dimetil-amino) -propil] -2- (4-metoxi-fenil) - -nafto [1,2-b] -l,4-tiazepin-4(5H) -on-hidroklorid és 25 ml ecetsavanhidrid elegyét keverés közben 17 órán át 100°C-on melegítjük. A reagens fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 50 ml nátrium-klorid-oldatta! mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 84%. A termék mintája éteres kristályosítás után 98— 99°C-on olvad. Analízis: számított: C%=67,76; H%=6,32; N%=5,85; talált: C% =67,58; H%=6,58; N%=5,68. 2.2 g fenti bázist acetonos közegben vízmentes klór-hidrogénnel kezelünk. Acetonos átkristályosítás után 1,2 g (±)-cisz-3-(acetil-oxi) -2,3-dihidro-5- [3- (dimetil-amino) - propil] -2- (4-metoxi-fenil) -nafto [ 1,2-b] -1,4-tiazepin-4(5H)-on-hidrokioridot kapunk, kitermelés: 52%; op.: 135—137°C. Analízis: számított: C%=62,96; H%=6,07; N%=5,44; talált: C% =62,76; H%=6,26; N%=5,50. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
