197729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol- és imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 •; A találmány tárgya eljárás aromatáz-inhibitor hatással rendelkező triazol- és imidazolszármazékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy az aromatáz enzim az élő szervezetekben különböző szteroid hormonok A gyűrűjének aromatizálódását katalizálja. Ismert az is, hogy a rák egyes típusainak (így például az emlőráknak) a kialakulásában jelentős szerepe van az aromás A gyűrűt tartalmazó szteroid hormonoknak. Az ilyen típusú rákok az aromás A gyűrűt tartalmazó szteroid hormonok forrásának eltávolításával — például petefészek — és mellékvese-eltávolítással — gyógyíthatók. A gyógyítás azonban műtéti út nélkül is lehetséges, ha az elő szervezetbe a szteroidok A gyűrűjének aromatizálódását gátló anyagokat juttatunk. A találmány szerint előállítható új vegyületek erre a gyógyászati célra alkalmasak. A 44 605 sz. európai szabadalmi leírás (I) általános képletű triazol- és imidazolszármazékokat ismertet — a képletben R1 adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoportot és Y1 és Y2 =CH- vagy = N-csoportot jelent. A szabadalmi leírás csupán egyetlen, R1 helyén aralkilcsoportot tartalmazó'(I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban közöl azonosítási adatokat; ebben a vegyületben R1 2,4-dikIór-benzil-csoportot és Y1 és Y2 egyaránt =N-csoportot jelent. A szabadalmi leírás semmiféle utalást nem tartalmaz arra nézve, hogy az ott ismertetett vegyületek aromatáz inhibitor hatással rendelkeznének. A 122 693 sz. európai szabadalmi leírás az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban legalább egy további szubsztituenst tartalmazó vegyületeket ismertet. Az ott ismertetett vegyületek gombaellenes hatással rendelkeznek. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogyaz R1 helyén adott esetben szubsztituált benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek igen erős aromatáz-inhibitor hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — a képletben X és Y egymástól függetlenül =N- vagy =CH-csoportot jelent, R adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitrocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy 1—5 halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, és n értéke 1 és 5 közötti egész szám, azzal a feltétellel, hogy ha Y és X egyaránt = N-csoportot és ugyanakkor R 2,4-diklór-fenil-csoportot jelent, n értéke csak 1-nél nagyobb lehet. Az R csoporthoz halogén szubsztituensként például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom kapcsolódhat. Az R csoport halogénatommal szubsztituált 1 2 fenilcsoportként előnyösen 2-, 3- vagy 4-fluor-fenil-, 2-, 3- vagy 4-klór-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- vagy 3,5-difluor-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- vagy 3,5-diklór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- vagy 4-klór-2-fluor-fenil-csoportot jelenthet. Az R csoporthoz halogénezett 1—4 szénatomos alkilcsoportként például triklór-metil-, trifluor-metil-, fluor-metil, difluor-metil-, 1- vagy 2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 1- vagy 2- -fluor-etil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-difluor-etil-, 1,1,2-, 1,2,2- vagy 2,2,2-trifluor-etil- vagy 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-csoport kapcsolódhat. Az R csoporthoz kapcsolódó I—4 szénatomos alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport lehet. A (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói közül példaként a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat és p-toluol-szuifonátokat említjük meg. A (II) általános képletű vegyületekben n értéke előnyösen 1 lehet. A (II) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok, •amelyekben az R helyén álló fenilcsoporthoz legalább egy halogén szubsztituens kapcsolódik. A (II) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyult a 2- (4-klór-fenil)-1,1-di-(1,2,4-triazol-1-il-met il)-etanol, a 2- (4-fluor-fenil)- 1,1-di- (1,2,4-triazol-1 - il--metil)-etanol és a 2-(2-fluor-4-(trifluor-metil)-fenil) - 1,1-di-(1,2,4-triazol -1-il-metil)-etanol. A (II) általános képletű vegyületeket ismert, a rokonszerkezetü heterociklusos vegyületek előállítására alkalmas szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A következőkben a (II) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit ismertetjük. a) A (III) vagy (IV) általános képletű epoxidokat — amelyeket adott esetben magában a reakcióelegyben alakítunk ki — (V), illetve (VI) általános képletű heterociklusos vegyületekkel vagy azok alkálifém-sóival reagáltatjuk; vagy b) a (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű halogénvegyületeket — a képletekben Z halogénatomot jelent — (V) vagy (VI) általános képletű heterociklusos vegyületekkel vagy azok alkálifémsóival reagálhatjuk; és kívánt esetben a (II) általános képletű vegyületek R csoportjára nitrálással nitro-szubsztituenst viszünk fel és/vagy kívánt esetben a (II) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakítjuk, vagy a (II) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk a bázist. Az előzőekben felsorolt képletekben Y, X, R és n jelentése a fenti. A kiindulási anyagokként felhasznált, Y helyén =N-csoportot tartalmazó (III) álta5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
