197729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol- és imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197729 lános képletü epoxidokat a következőképpen állíthatjuk elő: Az R(CH2)„COCH3 általános képletü ketonokat nátrium-bromittal brómozzuk, vagy az R (CH2)/iCOCH2N2 általános képletű diazo-ketonokat hidrogén-bromiddal reagáltatok. Az így kapott brómketonokat (VI) általános képletü heterociklusos vegyületekkel reagáltatva a (XI) általános képletü heterociklusos ketonokat kapjuk, amelyekből például dimetil-szulfónium-metiliddel vagy dimetil-oxo-szulfónium-metilidde! végzett reakcióval állíthatjuk elő a kívánt (III) általános képletü epoxidokat. A (III) általános képletü epoxidokat a következőképpen is előállíthatjuk: az R(CH2)XH=CH2 általános képletü olefineket ismert epoxidálási módszerrel, például peroxi-karbonsavval reagáltatva (XIII) általános képletü epoxidokká alakítjuk, majd a kapott epoxidokat (VI) általános képletü heterociklusos vegyületekkel reagáltatjuk. Az így kapott (XIV) általános képletü hidroxivegyületeket (XI) általános képletü ketonokká oxidáljuk (oxidálószerként például króm-trioxidot (Jones reagenst) használunk), majd a kapott ketonokat dimetil-szulfónium-metiliddel vagy dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel reagáltatva a kívánt (III) általános képletü epoxidokká alakítjuk. Hasonló eljárással állíthatjuk elő a (IV) általános képletü kiindulási epoxidokat is, azzal a különbséggel, hogy a fentiekben ismertetett szintézisek során (VI) általános képletü heterociklusos vegyületek helyett reagensként (V) általános képletü heterociklusos vegyületeket használunk. A (VII) általános képletü halogén-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 1,3-dihalogén-acetont a megfelelő Grignard-reagenssel reagáltatjuk. A reakciót ismert módon, például a J. Org. Chem. 27, 2241 (1962) közleményben leírtak szerint végezzük. Az így kapott (VII) általános képletü halogén-vegyületek rendszerint kevés (VIII) általános képletü epoxidot is tartalmaznak. A (VII) általános képletü halogén-vegyületeket bázissal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve egyszerűen átalakíthatjuk a (VIII) általános képletü epoxidokká. A (IX) általános képletü halogén-vegyületek előállítása során a (XII) általános képletű ketonokat CH3-Q általános képletü Wittig -reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott (XV) általános képletíj olefineket hipohalogénessavval kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a (XII) általános képletü ketonokat dimetil-szulfónium-metiliddel vagy dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletü epoxidokat HZ általános képletü hidrogén-halogenidekkel, például hidrogén-bromiddal hasítjuk. A (IV) általános képletü epoxidokat a (XV) általános képletü olefinek peroxi-karbonsavakkal végzett epoxidálásával is előállíthatjuk. 3 A fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő a (X) általános képletü halogén-vegyületeket a (XI) általános képletü heterociklusos ketonokból kiindulva. A (II) általános képletü vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, emulziók, vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Különösen előnyösek a dózisegységenként 1 —100 mg, célszerűen 5— 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák. A találmány alkalmas a (II) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik — a képletben X, Y, R és n jelentése a fenti — felhasználására aromatáz-inhibitor hatással rendelkező humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállításához. Erre a célra előnyösen 2-(4-klór-fenil) -1,1 - -di-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-etanolt és 2-(4- -fluorfenil )-l,l-di-(l ,2,4-triazol-1 -il-metil) - -etanolt használunk. A (II) általános képletü vegyületek aromatáz-inhibitor hatását a következő farmakológiái kísérletekkel vizsgáltuk: A) In vitro körülmények között végzett vizsgálatok: Az aromatáz-inhibitor aktivitás vizsgálatához emberi placenta mikroszomális frakciójában lévő enzimet használtunk (lásd Ryan: J. Bioi. Chem. 234, 268 (1959)). Az enzim aktivitásának meghatározása során a 0,5 mikromólos (1B, 2B-3H)-tesztoszteron oldatból 20 percig 37°C-on végzett inkubálás után felszabadult, triciummal jelzett víz mennyiségét mértük. A módszer lényegében megegyezik Thomson és Siiteri mérési módszerével (J. Bioi Chem. 249, 5364 (1974)), azzal a különbséggel, hogy ebben az esetben a vizsgálathoz androsztén-dion helyett tesztoszteront használtunk. A vizsgálandó vegyületekből 2, 0,2 és 0,02 pg/ml koncentrációjú dimetil-szulfoxidos oldatokat készítettünk. 50 pl oldathoz, amely szubsztrátumot (tesztoszteront), kofaktorokat (NADPH glükóz-6-foszfátot és glükóz-6-foszfát-dehidrogenázt) és a hatóanyag dimetil-szulfoxidos oldatát (az összehasonlító vizsgálatban csak dimetil-szulfoxidot) tartalmaz, 50 pl mikroszóma-szuszpenziót adtunk, majd az inkubációs idő leteltével a reakciót 200 pl 5 tömeg/térfogat%-os csontszén szuszpenzió (szuszpendálószer: 0,5 tömeg/térfogat%-os vizes Dextrán T70 oldat) beadagolásával leállítottuk. 1 óra elteltével a csontszenet centrifugálással eltávolítottuk, a felü 1 úszóból 150 pl térfogatú mintát vettünk, és folyadékszcintillációs számlálóval meghatároztuk a triciummal jelzett víz mennyiségét. Az enzimgátló hatást a következő képlet alapján számítottuk ki: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
