197726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197726 11.6-Klór-2-nitro- cisz-3-Acetoxi-l- [2-(di-toluol metil-amino)-etil]-6--klór-4-(4-metoxi-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid; olvadáspont 151 — 153°C (zsugorodik 148°C- nál-). 12. 4-Klór-2-nitro- cisz-3-Acetoxi-l- [2-(di-toluol metil-amino)-etil ]-8--klór-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on -monohidroklorid; olvadáspont 173—176°C (zsugorodik 164°C- nál). 13.5-Benziloxi-2-nit- cisz-3-Acetoxi-7-benzilro-toluol oxi-1-[2-(dimetil-amino) -etil] -4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2- -on-monohidroklorid; olvadáspont 117 — — 120°C (zsugorodik 107°C-nál). 14. 2-Nitro-6- (trifluor- cisz-3-Acetoxi-l- [2- (di-metil) -toluol metil-amino) -etil] -4- -(4-metoxi-fenil) -1,3,4, 5-tetrahidro-6- (trifluor-metil) - 2H -1 -benzazep in-2-on-monohidroklorid; olvadáspont: 222—224°C (bomlás). 11 15. példa: cisz-3-Acetoxi-1 - [2- (dimetil-amino) -etil] - -7-hidroxi-4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l - benzazepin-2-on-monohidroklorid. 0,5 g (0,87 mmól) cisz-3-acetoxi-7-benziloxi-1- [2- (dimetil-amino) -etil] -4- (4-metoxi-feni 1) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on-monohidroklorid (lásd 13. példa) 30 ml metanollal készített oldatához argongáz alatt 150 mg 10%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk, és Parr-hidrogénezőben 365 kPa (50 p.s.i.) nyomáson 5 óra hosszat rázatva hidrogénezzük. A katalizátort argongáz alatt kiszűrjük, metanollal mossuk, és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A maradékot (amely kezd megszilárdulni) dietil-éter alatt eldörzsöljük, és a bepárlást megismételjük. A szilárd anyagot vákuumban néhány óra hosszat szárítva 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 229—231 °C (bomlás, amelyet fokozatos zsugorodás előz meg). Az elemanalízis eredményei a C23H2gN205.HCl • 1,5 H20 összegképletre: számított: C% 58,04; H% 6,58; N% 5,89; Cl% 7,45; mért: C% 58,29; H% 6,33; N% 5,70; Cl% 7,63. 16. példa: cisz-1 - [2- (Dimetil-amino) -etil] -7-klór-3- - (2-klór-4-nitro-benziloxi) -4- (4-metoxi-fenil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on-metánszulfonát (1:1) só. 0,80 g (2,06 mmól) cisz-1-[2-(dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil) - -2H-l-benzazepin-2-on (lásd l.F példa) oldatához 0,65 g (3,2 mmól) 2-klór-4-ftitro-benzoesavat, 0,52 g (2,5 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 0,04 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az oldatból diciklohexil-karbamid válik ki csapadékként. Éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd szűrjük a i-eakcióelegyet. A szűrletet egyszer 10 ml 10%os kálium-karbonát oldattal, kétszer 5 ml 5%os kálium-karbonát oldattal, 5 ml vízzel és 5 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. \ szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztillálva 1,3 g halványsárga szilárd anyaghoz jutunk. A keveréket 50 g szilikagélen 1:1 diklór-me’án : etil-acetát eleggyel kromatografálva tisztítjuk, ily módon 1,0 g kevés transz-észtert tartalmazó cisz-észtert kapunk. A keveréket 5 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, lehűtjük, és szűrjük, így 0,9 g csaknem színtelen szilárd anyagot kapunk. A még jelenlévő kisnennyiségű transz>észtert úgy távolítjuk el, hogy az anyagaf/3 ml izopropanolban szuszpendáljuk, és 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Szűrés és izopropanolos és dietil-éteres mosás után 0,76 g szabad bázist kapunk, amelynek olvadáspontja 164—166°C. Az anyagot 10 ml meleg etil-acetátban oldjuk, és 0,135 g metánszulfonsav 5 ml etil-acetáttal készített oldatával elegyítve a metánszulíonsavas sójává alakítjuk. A kapott oldatot Jietil-éterrel fokozatosan hígítva színtelen kristályos terméket kapunk. Éjszakán keresztül tartó hűtés után a szilárd anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. Súly: 0,84 g. Olvadáspont: 215—217°C. Az elemanalízis eredményei a C28H27N3C1206• CH3SO3H összegképletre: számított: C% 52,09; H% 4,67; N% 6,28; Cl% 10,61; S% 4,8; mért: C% 51,87; H% 4,62; N% 6,14; Cl% 10,59; S% 4,81. 17. példa: cisz-1 - [2- (Dimetil-aminő) -etil] -7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-1H-1 -benzazepin-3-ilmetil-karbamát-monohidroklorid. 0,80 g (2,06 mmól) cisz-1 - [2-(dimetil-amino)-etil] -3-hidroxi-7-klór-4- (4-metoxi-fenil) -l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on (lásd l.F példa) 6 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés közben 1,2 g (21 mmól) metil-izocianátot adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 22 óra hoszszat hagyjuk állni. A vékonyréteg-kromatogram kismennyiségű kiindulási anyag jelenlétét jelzi. Az elegyhez 6 ml acetonitrilt és í,2 g metil-izocianátot adunk, majd szobahőmérsékleten további 20 óra hosszat hagy-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
