197724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil- és indazolil-karboxamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
0,18 g nátrium-hidrid 6 ml N,N-dimetil-formamiddal készített, 0°C-os szuszpenziójához 0,76 g 5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol („A" vegyület) 6 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 5 percig nitrogén atmoszférában 0°C-on, majd 60 percig 25°C-on keverjük. Az elegyet ismét 0°C-ra hűtjük, 0,88 g dimetil-szulfát 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 18 órán át 80°C-on keverjük. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ámbraszínű, olajos maradékot 144 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát : kloroform elegyet használunk. 0,35 g (39%) ámbraszínű, olajos „G" vegyületet kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 3,04 (s, 3H, CONCH3), 3,42 (széles d, 2H, NCH2), 3,78 (s, 3H, NCH3), 6,49 (d, 1H, indol-H*), 7,06 (d, 1H, indol-H2), 7,26 (m, 2H, Ar), 7,66 (s, 1H, indol-H4) ppm. 15. példa 4- [5-( N-(Cik!opentil-metil )-N-metil-karbamoil )-l-metil-indoI-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 14. példa szerint kapott észterből indulunk ki. Az elefántcsontszínű, szilárd terméket 45%-os hozammal kapjuk; op.: 112— 114°C. Elemzés a C26H30N2O4.3 H20 képlet alapján: számított: C: 70,98%, H:7,01%, N:6,37%; talált: C: 70,77%, H:6,89%, N: 6,22%. 16. példa Gyógyászati készítmények előállítása A következő, gyógyászati vagy megelőzési célokra használható készítmények hatóanyagokként (I) általános képletű szabad savakat (azaz M helyén a korábbiakban felsorolt savas csoportokat tartalmazó származéko-17 kát) vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák: I) Tabletta: Hatóanyag 100 mg/tabletta Laktóz 182,75 99 Kroszkarmellóz-nátrium 12,0 p» Keményítő 2,25 tt Magnézium-sztearát 3,0 w (ii) Tabletta: Hatóanyag 20 mg/tabletta Mikrokristályos cellulóz 420 w Poli (vinil-pirrolidon) 14,0 w Keményítő 43,0 « Magnézium-sztearát 3,0 w 10 (iii) Kapszula: Hatóanyag 10 mg/kapszula Laktóz 488,5 Magnézium-sztearát 1,5 (iv) Injekciós készítmény: Hatóanyag (szabad sav) 1,0 tömeg/térfofogat% Nátrium-foszfát 3,6 0,1 mólos nátrium-hidr-18 oxid oldat 15,0 w Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 100,0 M (v) Injekciós készítmény (pH=6 értékre puf férőit): Hatóanyag (szabad sav) 0,1 tömeg/térfogat% Nátrium-foszfát 2,26 w Citromsav 0,38 » Poli(etilén-glikol) 400 3,5 w Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 100,0 » (vi) Aeroszolos készítmény: Hatóanyag 0,2 mg/ml Szorbitán-trioleát 0,27 M Triklór-fluor-metán 70,0 » Diklór-difluor-metán 280,0 W Diklór-tetrafluor-etán 1094,0 W Szakember számára nyilvánvaló, hogy a felsorolt készítmények összetétele és hatóanyag-tartalma a mindenkori igényeknek megfelelően a szokásos gyógyszertechnológiai gyakorlat szerint változtatható. Az aeroszolos készítményeket adagoló szerkezettel ellátott szórópalackba töltve hozhatjuk forgalomba. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben az X-Y-Z csoport/C=CH-N(vagy)C=N - -N(csoportot jelent, R1 3—7 szénatomos alkilcsoportot vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Ra hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Rc 1—4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, Rd adott esetben -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és M karboxilcsoportot vágy -C0NHS02R6 általános képletű acil-szulfonamido-csoportot jelent, amelyben R6 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyület — a képletben X-Y-Z, 'Ú é l /."t 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
