197723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxiecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197723 Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek a találmány szerint előállított hatóanyagokat mintegy 0,1 — 10 t% mennyiségben tartalmazzák. Különösen előnyösek azok a vizes oldatok, amelyek adott esetben 6—8 pH -értékre vannak pufferolva. A találmány szerint előállított helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxi-ecetsav-származékokat a találmány szerinti készítményekben előnyösen 0,05—100 mg/kg, különösen 0,1—20 mg/kg testsúlymennyiségben adagoljuk. A találmány szerinti készítmények hatóanyagát alkotó helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxi-ecetsavak tromboxán antagonisták és vérlemezke aggregációt gátló hatásúak és így alkalmazhatók trombózis, trombo-embólia, ischémiás megbetegedések megelőzésére és kezelésére, valamint antiaszmatikus és antiallergikus szerekként. Hatástani vizsgálatok Trombocitaaggregáció gátló hatás in vitro A trombocitaaggregáció gátló hatás in vitro meghatározásához egészséges állatokból vért veszünk, ezek az állatok a vizsgálatot megelőzően legalább 14 napon át nem kaptak gyógyszert. A vért 3,8 t%-os nátri-5 um-citrát-oldatban felvesszük. A vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) 20 percig 150 gnél szobahőmérsékletnél centrifugáljuk (Jürgens/Beller: Klinische Methoden der Blutger- 5 innungsanalyse; Thieme Verlag, Stuttgart, 1959). A vérlemezke aggregációt turbidometrikusan határozzuk meg 37°C hőmérsékleten aggregométerben. (G.V.R.: J. Physiol. 162, 67, 1962). A PRP-t a vizsgálati anyaggal 10 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd az aggregációt kollagén-szuszpenzió adagoláséval kiváltjuk. Az in vitró kísérletben meghatározzuk azt a minimális hatóanyag-koncentrációt, amelynél a megfelelő PRP- 15 -minták a trombocitaaggregációt gátolják. Ex vivo trombocitaaggregáció gátló hatás vizsgálata Az ex vivo vizsgálatokhoz az állatoknak 20 a hatóanyagot tilóz-szuszpenzióban adagoljuk orálisan. 90 perc elteltével az állatoktól vért veszünk és a PRP-t centrifugálisan kinyerjük. Az aggregáció gátló hatást az in vitro vizsgálatnál leírtak szerint végez- 25 zük, a mintákat azonban előzetesen nem inkubáljuk. A következő táblázatban bemutatjuk néhány példa szerint előállított vegyület kollagén által indukált trombocitaaggregáció gátló 30 hatását. 6 A példa A trombocitaaggregáció gátló hatás száma (in vivo) határkoncentráció /mg/1/ 9 0,3 10 0,3 15 0,01 16 0,1 17 1 1. példa 6-Hidroxi-l-tetralon ((1) képletű ve- 50 gyű let) előállítása 2 mól 6-metoxi-l-tetralont 2 liter 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban 3 órán át 125°C hőmérsékleten melegítünk. Lehűléskor a termék kiválik, ezt leszívatjuk és szárít- 55 juk. Amennyiben szükséges a terméket vízből átkristályosítjuk. Kitermelés 86,4%, op.: 155—157°C. 2 2. példa gg 5-Hidroxi-l-tetralon előállítása 1 mól 5-metoxi-l-tetralont 5 liter metilén-kloridban oldunk és lehűtünk —78°C hőmérsékletre. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 500 ml bór-tribromidot. 2,3 liter metilén-kloridban. A reakcióelegyet 30 percig —78°C hő-4 mérsékleten, majd 2,5 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, ismét lehűtjük —78°C hőmérsékletre és lassan hozzácsepegtetünk 3 liter metanolt. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban és háromszor 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített nátrium-hidroxidos oldatokat tömény sósavval megsavanyítjuk és háromszor metilén-kloriddal kirázzuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó anyag tiszta termék és átkristályosítást nem igényel. Op.: 210—215°C. 3. példa 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav-metil-észter ((2) képletű vegyület) előállítása 65
