197723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxiecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197723

8

1 mól 6-hidroxi-l-tetralont, 1,2 mól klór-ecetsav-metil-észtert, 2 mól kálium-karbonátot és 0,1 mól kálium-jodidot 2 liter butanonban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet leszűjrük, acetonnal mossuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban, háromszor 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 92%, op.: 116— 118°C.

A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet:

4. példa

5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naft-l-il-oxi-ecetsav-metil-észter

Kitermelés: 77%, op.: 84—85°C (ligroin).

5. példa

5-Ciano-7,8-dihidro-naft-2-il-oxi-ecetsav-metil-észter ((3) képletű vegyület) előállítása

0,1 mól 5-oxo-5,6,7,8-naft-2-il-oxi-ecetsav-metil-észtert és 0,15 mól trimetil-szilil-cianidot 2—3 csepp bór-trifluorid-éterát-oldattal elegyítünk, a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50°C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 250 ml telített metanolos hidrogén-klorid-oldatot és 1 órán át keverjük. A termék égy része kiválik és ezt leszűrjük. További mennyiséget kapunk az anyalúg bepárlásával, a visszamaradó anyagnak metilén-kloridban való felvételével, ennek kétszer 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattaí‘ való kirázásával, nátrium-szulfát felett való szárításával, bepárlásával és a maradéknak kevés metanolból vagy diizopropil-éterből való átkristályosításával.

Kitermelés: 71%, op.: 95°C.

Az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet:

6. példa

5-Ciano-7,8-dihidro-naft-1 -il-oxi-ecetsav-metil-észter

Kitermelés: 63%, op.: 112°C.

7. példa

5-(Amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2- -il-oxi-ecetsavamid ((4) képletű vegyület) előállítása

0,25 mól 5. példa szerint előállított a,ß-telítetlen nitrilt, 600 ml metanol és 85 ml folyékony ammónia elegyében oldunk. 22 g metanol-nedves Raney-nikkel beadagolása után a reakcióelegyet 3 órán át 70°C hőmérsékleten és 101,3 • 105 Pa nyomás mellett hidrogénezzük. A kapott reakcióelegyet rövid ideig visszafolyatás közben forraljuk, a katalizátort forrón kiszűrjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott terméket közvetlenül feldolgozzuk (9. példa) vagy diglimbő! hidrokloridjaként kicsapatjuk.

Kitermelés 96,7%

7

'H-NMR (hidroklorid, CD3OD) Ő = 1,75 (m, 4H); 2,78 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 4,45 (s, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,17 (m, 1H)

A 7. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet:

8. példa

5- (Amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidrb-naft-l-il-oxi-ecetsavamid Kitermelés: 94,2%

'H-NMR (hidroklorid, CD3OD) 6 = 1,75 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,25 (m, 1H); 4,45 (s, 2H); 6,7-7,0 (m, 3H).

9. példa

5- (4-Klór-fenilszulfonit-amino-metil) - -5,6,7,8-tetrahidro-naft-2*il-oxi-ecetsavamid ((5) képletű. vegyület) előállítása 0,1 mól 5-(amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il - oxi - ecetsavamidot (7. példa) 0,11 mól 4-klór-benzol-szulfonsav-kloridot és 0,11 mól trietil-amint 200 ml tetrahidrofuránban 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk, a viszszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban és sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sósav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen metilén-klorid/metanol 5:1 arányú elegyével.

Kitermelés: 68%

'H-NMR (CDC13) ő = 1,75 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,9 (q, 1H); 3,15 (d,2H);4,4 (s, 2H);

5,0 (m, 1H); 5,95 (m, 1H); 6,5 (m, 1H);

6,65 (m, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,45 (d, 2H);

7,8 (d. 2H).

A 9. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületet.

10. példa

•5- (4-Fluor-fen ilszul főni 1-ti minő - meti 1) - -5,6,7,8-tetra hid ro-na ft-2-il-oxi-ecetsavamid

Kitermelés: 77,8%

‘H-NMR (CD3OD) 6 = 1,7 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 4,45 (s, 2H); 6.7 (m, 2H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,7—8,3 (m, 4H).

11. példa

5- (3,4-Diklór-fenilszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxí-ecetsavamid

Kitermelés: 80,2%

'H-NMR (CDCI3) 6 = 1,7 (m, 4H); 2,7 (m, 2H); 2,9 (q, 1H); 3,15 (m,2H);4,4 (1,2H);

5,2 (m, 1H); 6,0 (m, 1H); 6,6 (m.lH); 6,65 (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,3—7,9 (m, 3H).

12. példa

5-Fenilszulfonil-amino-metil-5,6,7,8-tetrahidrb-naft-2-il-oxi-ecetsavamid Kitermelés: 73%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5