197723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxiecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197723 14, 366. oldal (1949)), részben irodalomból ismert eljárások szerint éteres hasítással állítható elő a (VII) képletű metoxi-tetralonból (Org. Syntheses, 51. kötet, 109. oldal; J. Chem. Soc. 1855 (1949)). A kiindulási vegyületként alkalmazott (VII) általános képletű tetralonként megemlítjük az 5-metoxi-l-tetralont és a 6-metoxi-1-tetralont. A (VII) általános képletű metoxi-tetralonból kiinduló szintézisutat az a) reakcióvázlat mutatja. A képletekben R1, R2 és X jelentése a megadott. Az (I) általános képletű végtermékeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű amint a megfelelő R3S03H általános képletű szulfonsavval vagy aktivált származékával, így például szulfonsav-kloriddal, szulfonsav-anhidriddel vagy szulfonsav-észterrel reagáltatjuk savmegkötőszer, így például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy alkálifém-, illetve alkáliföldfém-karbonátok vagy szerves bázisok, így például trietil-amin, piridin vagy N-etil-morfolin jelenlétében. Az alkalmazott szulíonsav-származéktól függően oldószerként inert szerves oldószerek, így például metilén-klorid, kloroform, etil-acetát, tetrahidrofurán, éter, dimetil-formamid, piridin és/vagy protikus oldószerek, így például víz, metanol vagy etanol alkalmazhatók. A (II) általános képletű aminokat a (III) általános képletű a,ß-telitetlen nitrilekből katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. Katalizátorként fémeket, így például Raney-nikkelt, palládiumot vagy platinát alkalmazhatunk ismert módon. Oldószerként protikus oldószereket, így például metanolt, etanolt és/vagy aprotikus oldószereket, így például tetrahidrofuránt, toluolt, dimetil-formamidot, metilén-kloridot vagy dioxánt alkalmazhatunk, amelyekhez célszerűen folyékony ammóniát adunk. A hidrogénezést 5,06 • 105 és 304 • 105 Pa előnyösen 50,6 • 105 Pa és 152 -105 Pa nyomáson folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet 20—150°C, előnyösen 30—100°C a reakcióidő 15 perc és 6 óra közötti. A (III) általános képletű cc,ß-telitetlen nitrileket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű tetralont trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk. Katalizátorként a reakcióban Lewis savakat, így például bór-trifluorid-éterátot, cink-jodidot, ón-tetrakloridot, alumínium-trikloridot .vagy szerves bázisokat, így trietil-amint, piridint, vagy 18-Krone-6 és kálium-cianid komplexét alkalmazzuk, a reakciót lefolytathatjuk azonban katalizátor nélkül is. A reakciót inert szerves oldószerben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, toluolban vagy oldószer nélkül is lefolytathatjuk. A reakcióhőmérséklet 0 és 100°C közötti, előnyösen 20 és 60°C közötti. A nyers szililezett cián-hidrint alkoholos hidrogén-halogenid-oldattal kezeljük és így 3 állítjuk elő a (IV) általános képletű a,ß-telitetlen nitrileket. Alkoholként megfelelőek a rövid szénláncú alifás alkoholok, így például a metanol és az etanol, hidrogén-halogenidként hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, előnyösen hidrogén-kloridot alkalmazunk. A reakcióhőmérséktet 0—50°C, előnyösen 0—25°C, a reakcióidő 10 perc és 6 óra közötti. ALkoholos hidrogén-halogenid-o Maiként más savaknak, így például metán-szulfonsavnak, p-toluol-szulfonsavnak, trifluor-ecetsavnak protikus vagy aprotikus oldószerben, így például benzolban vagy toluolban készített oldatát is alkalmazhatjuk. A (IV) általános képletű tetralinokat úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű hidroxi-tetralont a (VI) általános képletű ecetsav-származékkal — a képletben X és R2 jelentése a megadott — alkilezzük. Az alkilezést célszerűen savmegkötőszer, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy karbonátok vagy szerves bázisok, így például trietil-amin, piridin, diazabiciklo-undekán jelenlétében folytatjuk le szerves oldószerben, így acetonban, butanonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etanolban, dioxánban, toluolban vagy halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban vagy kloroformban. Gyakran kedvező, ha alkálifém-halogenidet, így például nátrium- vagy kálium-jodidot és vízmegkötőszert, így például 0,3 nm méretű molekulaszitát alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet az oldószertől függően 50—150°C, előnyösen 50—80°C. Az (I) általános képletű vegyűletek pélpéldáiként megemlítjük a következő vegyületeket: 5-(4-fluor-fenil-szulfonil-amino-metil) -5,6,7,-8-tetrahidronaft-l-il-oxi-ecetsav, 5- (3-klór-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8- -tetrahidronaft-1 -il-oxi-ecetsa v, 5-(4-metil-fenilszulíonil-amino-metil)-5,6,7,8- -tetrahidronaft-1-il-oxi-ecetsa v, 5-(4-(trifluor-metil)-feniiszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-l-il-oxi-ecetsav, 5- (3,4- d ikl ór - feni 1 szül fon il-amino- meti 1) - -5,6,7,8-tetrahidro-naf t-1-il-oxi-ecetsa v, 5- (3-klór-fenilszulfonil-amino-metil) -5,6,7,8--tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav, 5-(4-metil-fenilszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8--tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav 5- (4-(trifluor-metil)-fenilszulfonil-amino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il-oxi-ecetsav. A gyógyászati készítmények a szokásos galenikus készítmények lehetnek, ilyenek például a krémek, a tebletták, a pilulák, a kapszulák, a kúpok, az emulziók, az infúziós és injekciós oldatok. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő segédanyagok és hordozóanyagok felhasználásával. Az előállított gyógyszerkészítményt szükség szerint például lokálisan, parenterálisan vagy orálisan adagolhatjuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05 3
