197723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftil-oxiecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek különösen antitrombotikus, antiatherosklerotikus és antiischémiás hatásúak. A trombózist és az arteriosklerotikus véredényelváltozásokat mindenekelőtt az arachidonsav két metabolítjának, a tromboxán A2- nek (TXA2) és a prosztaciklinnek (PGI2) a kölcsönhatása hozza létre. A TXA2 a vérlemezkékre aggregáló hatású, a PGI2 pedig antiaggregációs hatású. így tehát a TXA2 érszűkítő, a PGI2 értágító hatású. A trombo-embolikus és ischemiás megbetegedéseknél számos esetben a vérlemezkék hiperaggregációs képessége, illetve a megnövelt vérlemezke-felhasználás megnövelt tromboxán-szintézishez yezet, így a TXA2- és PGl2-egyensúly megbomlik. Ezért a trombo-embolikus és ischémiás megbetegedések gyógyítására és megelőzésére kedvező, ha a tromboxán hatást gátoljuk és ezzel egyidejűleg növeljük a PGI2 védőhatását. Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékok specifikus és erős tromboxán A2 antagonizáló hatásúak. A találmányunk szerint az (I) általános képletü új helyettesített amino-metil-5,6,7,8- -tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékokat — a képletben R1 jelentése S02R3 általános képletü csoport — a képletben R3 jelentése adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport —, R2 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-2 szénv atomos alkoxicsoport vagy aminocsoport — valamint egy- vagy kétértékű kationokkal képzett fiziológiailag elfogadható sóikat állítjuk elő. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése S02R3 általános képletü csoport — ebben R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet halogénatommal, triíluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal — R2 jelentése hidroxil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, vagy jelentése aminocsoport, valamint ezeknek egy- vagy kétértékű kationokkal képzett fiziológiailag elfogadható sóik. Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknek képletében R3 jelentése fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport. Az (I) általános képletü új helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-oxi-1 2-ecetsav-származékok előfordulhatnak enantiomerekként, enantiomer-párokként, illetve aszimmetriacentrum esetén az egyik diasztereomerként. Az (I) általános képletü helyettesített amino-metil-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü amint — a képletben R2 jelentése a megadott — önmagában ismert módon R3S03H általános képletü szulfonsavval — a képletben R3 jelentése a megadott —, vagy ennek aktivált származékával, így savkloridjával vagy aktivált észterével reagáltatjuk. Ha R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, a szabad karbonsav előállítására a vegyületet elszappanosítjuk. A (II) általános képletü amino-metil-tetralin-oxi-ecetsav-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletü a,ß-telitetlen nitrilt — a képletben R2 jelentése a megadott — ammónia .jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. A hidrogénezést előnyösen az irodalomból ismert eljárások szerint folytatjuk le (például, Rylander, „Catalytic Hydrogenation“, Academic Press, Inc., New York, 1967). A (III) általános képletü új a,ß-telitetlen nitrileket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletü tetralont — a képletben R2 jelentése a megadott — trimetil-szilil-cianiddal reagáltatjuk adott esetben katalizátor jelenlétében, majd a kapott szililezett cián-hidrint közvetlenül savval, így például hidrogénhalogeniddel, kénsavval, salétromsavval, triíluor-ecetsavval, metánszulfonsavval, p-toluoí-szulfonsavval reagáltatjuk megfelelő protikus vagy aprotikus oldószerben, így például metanolban, etanolban, acetonban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, toluolban, benzolban vagy halogénezett oldószerekben, így metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban és így kapjuk a (III) általános képletű <x,ß-telítetlen nitrileket (D.A.Evans, G.L. Carroll, L.H. Truesdale, J.Org. Cherri. 39. 914 (1974)). A trimetil-szilil-cianid helyett alkalmazhatunk trimetil-szilil-kloridot is alkálifém-cianid és alkálifém-halogenid jelenlétében megfelelő oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban az ismert eljárások szerint (B. T. Hiyama, M. Inoue, K. Saito, Synthesis 1986, 645). A (IV) általános képletü tetralohokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (V) képletü hidroxi-tetralont a (VI) általános képletü ecetsav-származékkal — a képletben R2 jelentése a megadott és X jelentése lehasadó csoport, így például klór-, bróni-, jódatom. SQaCHj vagy S02-C6H4-CH3 képletü csoport— reagáltatjuk irodalomból ismert eljárások szerint (Patai „The Chemistry of the Hydroxyl Grpup“, pt. 1., 454—466. oldal, Interscience Publishers, New York, 1971; Tetrahedron 30, 1379 (1974)). Az (V) képletü hidroxi-tetralon részben irodalomból ismert (például J. Org. Chem. 2 197723 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
