197716. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 3-bróm-(2S)-metil-propionsav előállítására
197716 A találmány tárgya javított eljárás optikailag aktív 3-bróm- (2S)-metil-propionsav előállítására a racém 3-bróm-2-metil-propionsav rezolválása útján. A 3-bróm-(2S)-metil-propionsav közbenső termék az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásán alapuló, vérnyomáscsökkentő hatású 1- [3-merkapto-(2S)-metil-propionil] -pirrolidin-(2S)-karbonsav (captopril) előállításánál. A 185 505 lsz. magyar szabadalmi leírásból ismert a racém 3-bróm-2-metiI-propionsav L( + )-j illetve D(—)-treo-2-amino-3-(4’-nitro-fenil) -1,3-propándiol rezolválószerrel történő rezolválása. Az ismert eljárásnál laboratóriumi léptékben 80%-os termelés érhető ugyan el, azonban az elkülönített 3-bróm- (2S)-metil-propionsav-klorid optikai tisztasága nem kielégítő. Méretnöveléskor a termék optikai tisztasága rohamosan csökken. Amint azt az összehasonlító példa szemlélteti, 1 mólos lépték esetén a 3-bróm-(2S) - -metil-propionsav-klorid termelése 70%-ra, optikai tisztasága 45%-ra csökken. Ezért a találmány célja iparilag is gazdaságosan alkalmazható eljárás biztosítása nagy optikai tisztaságú 3-bróm-(2S)-metil-propionsav előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a racém 3-bróm-2-metil-propionsavat közömbös szerves oldószerben rezolválószerként (R) -3- (3’,4’-dimetoxi-fenil) -2-metil-2-amino-propionitritlel reagáltatjuk, a 3-bróm-(2S)-metil-propionsavból és a rezolválószerből képződő diasztereomer sót kristályosítással elkülönítjük, kívánt esetben a diasztereomer sót közömbös szerves oldószerből átkristályosítjuk, majd a sóból a 3-bróm-(2S)-metil-propionsavat vizes közegben savval felszabadítjuk, és kívánt esetben a rezolválószert regeneráljuk és egy következő rezolváláshoz felhasználjuk. Közömbös szerves oldószerként olyan szerves oldószert alkalmazunk, amely sem a 3- -bróm-2-metil-propionsavval, sem a rezolválószerrel nem lép vegyi reakcióba. Előnyös közömbös szerves oldószer az 1,2-diklór-etán. A racém 3-bróm-2-metil-propionsavat ismert módon állíthatjuk elő [Cesk. Farm., 24, 112 (1975)]. A rezolválószerként alkalmazott (R)-3-- (3’,4’-dimetoxi-fenil) -2-metil-2-amino-propionitril melléktermékként képződik az L-3-(3’,4’-dihidroxi-fenil) -2-metil-2-amino-propionsav (alfa-metil-dopa) szintézisénél. A találmány szerinti eljárásnál a racém 3 - bróm - 2 - metil - propionsavat általában sztöchiometrikus mennyiségű rezolválószerrel reagáltatjuk a közömbös szerves oldószerben, rendszerint 10—30°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten. A képződő diasztereomer sópárok közül a 3-bróm-(2S)-metil-propionsav rezolválószerrel alkotott sóját szűréssel elkülönítjük (a másik diasztereomer só az anyalúgban oldva marad), kívánt esetben alkal-1 2 más közömbös szerves oldószerből, célszerűen 1.2- diklór-etánból átkristályosítjuk, majd a sóból a 3-bróm- (2S)-metil-propionsavat savas kezeléssel felszabadítjuk. A savas kezeléshez előnyösen ásványi savat alkalmazunk. Kívánt esetben az eljárásba bevitt rezolválószert regeneráljuk, es egy következő rezolváláshoz ismételten felhasználjuk. A találmány szerinti eljárással 100 kg körüli kiindulási racém vegyület alkalmazása esetén is gazdaságosan jutunk 95% optikai tisztaságú termékhez. Abban az esetben, ha a rezolválással nyert 3-bróm-(2S)-metil-propionsav optikai tisztasága esetleg csak 75— 80% — ez az elválasztott diasztereomer só átkristályosításának elhagyása esetén előfordulhat —, ismételt rezolválással megfelelő optikai tisztaságú terméket nyerünk. A találmány szerinti eljárással előállított, nagy optikai tisztaságú 3-bróm-(2S)-metil-propionsavból sztereospecifikus reakciókkal állíthatjuk elő a captoprilt, és így szükségtelenné válik a captcpril-szintézis egy későbbi szakaszában a diasztereomerek elválasztása, amelynél egyébként a 3-bróm-(2R) - -metil-propionsavnál lényegesen értékesebb vegyület válik hasznosítatlan melléktermékké. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük: 1. példa 3-bróm-( 2S )-metil-propíonsav 91 kg racém 3-bróm-2-metil-propionsavat oldunk 800 liter 1,2-diklór-etánban és 20°C-on hozzáadagolunk 120 kg (R)-3-(3’,4’-dimetoxi-fenil)-2-metil-2-amino-propionitril-t. A keverék térfogatát 1350 literre egészítjük ki. Az oldatot 20°C-ról 2—2,5 óra alatt 10°C-ra hűtjük le, majd egy órán át keverjük és utána a kivált diasztereomer sót szűrjük, majd 30 liter 10°C hőmérsékletű 1,2-diklór-etánnal mossuk. A fehér kristályos terméket 800 liter vízben szuszpendáljuk, majd koncentrált sósav-oldattal pH=0,5 értékig savanyítjuk. A hőmérsékletet maximum 20°C-on tartjuk. A vizes fázist négyszer 100 liter 1,2-diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük, szárítjuk és lepároljuk, majd a cím szerinti vegyületet 133 Pa nyomáson desztilláljuk, forráspontja 80°C, színtelen folyadék, optikai forgatóképessége [a]p5: —6,7° (c 11, 1.2- diklór-etán). Az optikai tisztaság meghatározását 'H-n.m.r. módszerrel végeztük, duterokloroformban, Eu(hfc)3 reagenssel. Eszerint a termék mintegy 80%-ban tartalmazza az S-konfigurációjú enantiomert. Termelés 36 kg (az elméleti érték 80%-a). 2. példa 3-bróm- (2S )-metil- propionsav Az 1. példa szerint végezzük a rezolválást, majd a kiszűrt diasztereomer sót háromszoros térfogatú 1,2-diklór-etán-ban maximum 50°C hőmérsékleten oldjuk, majd lassan 0°C-ra hűtjük az oldatot. A kivált terméket szűrjük, mossuk 0°C hőmérsékletű 1,2-di-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6G 65
