197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására

197711-boráthoz adjuk. A reakcióelegyet 0°C-on tartjuk 30 percig, majd engedjük, hogy a hőmérséklet szobahőmérsékletig emelkedjen.

Az elegyet leszűrjük, és a csapadékot diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így diasztereomer-észterek elegyét kapjuk. A:B=64:36.

'H-NMR (CDC13—TMS), delta (ppm): Diasztereomer A (RRS):

1,62 (d, 3H, J=8 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,83 3,95 (q, 1H, J=8 Hz); 4,68 (dd, 1H, Jch-oh = =7,2 Hz, Jch-ch =2,47 Hz); 5,37 (d, ŰH, J= =2,47 Hz); 7,1—7,8 (6H, aromás protonok). Diasztereomer B (RRR);

1,66 (d, 3H, J=8 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,24 (d, 1H, J=7,6 Hz); 3,97 (q, 1H, J=8 Hz); 4,78 (dd, 1H, Jch_oh = =7,6 Hz, Jchch=2,47 Hz); 5,45 (d, 1H, J= =2,47 Hz); 7,1—7,8 (6H, aromás protonok).

4. példa

2-(6-Metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása

Az A és B diasztereomer-észterek elegyét, melyet a 3. példa szerint állítottunk elő, (A:B=62:38) (3,2 g) ,24 ml dimetoxi-etánnal,-12 n sósavval (24 ml) 95°C-on, 2,5 órán keresztül keverünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk.

Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium- (hidrogén-karbonát) -oldattal mossuk.

A vizes fázist megsavanyítva 1,3 g 2-(6- -metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk.

Analitikai tisztaságú mintát nyerünk szilikagélen való kromatografálással (eluens hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegye),

[a]p°= +12,9 (c= 1 %), triklór-metánban). A mintát diazometánnal észteresítjük. A kapott metil-észtert NMR-spektroszkópiásan analizáljuk egy optikailag aktív eltolószer (Europium (III)-trisz- (3- (eptafluor-propil-hidroxi-metilén)-d-kámforát)) felhasználásával CDCl3-ban.

Az enantiomer arány ( + )S:(—)R=62:38.

5. példa

2-(6-Metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása

A 2. példa szerint előállított diasztereomer-ketált (1:2=67:33) 125°C-on tartjuk etilén -glikolban kálium-acetát jelenlétében 20 órán keresztül. A reakcióelegy feldolgozása után a kapott észtereket a 477. példa szerinti módon elhidroziljuk. A (+)(S)-2- - (6-metoxi-2-naftil) -propionsav (naproxen) 40%-os optikai tisztaságban kapjuk op. 151 — 152°C.

6. példa

2- (l-Bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxo 1 án-4 (R), 5 (R) -diokarbonsav

17-dimetil-észter diasztereomer elegyének előállítása

2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil - észter

(3,74 g, 0,01 mól) és szém-tetraklorid (70 ml) oldatát 0°C-on tartottuk inert atmoszférában. Ezután bróm (3,2 g; 0,02 mól) és szén-tetraklorid (7 ml) 0°C-ra hűtött oldatát adtuk hozzá cseppenként 1 óra alatt.

Az elegyet 0°C hőmérsékleten tartottuk

2 órán keresztül, ezután erős keverés közben 250 ml 10 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldatba öntöttük, és 3x50 ml diklór-metánnal extraháltuk.

Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban hajtjuk le. A maradék (5 g; 0,0093 mól; 93%) a 3 és 4 diasztereomer elegyét tartalmazza. A 3:4 diasztereomerek aránya NMR-vizsgálat alapján 95:5.

A fő izomer konfigurációja ugyanolyan, mint a 2. példa szerinti 1 számú diasztereomeré (S), a brómhoz kapcsolódó alifás szénatomra vonatkoztatva.

Viasztereomer 3 (RRS):

'H-NMR (200 MHz) (CDC13—TMS), delta fppm): 1,66 (d, 3H, J=6,8 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 ('s, 3H), 4,46 (q, 1H, J=6,8 Hz); 4,94 (2H, ABq, J=6 Hz); 7,28—

8.24 (5H, aromás protonok).

Diasztereomer 4 (RRR):

'H-NMR (200 MHz) (CDC13—TMS), delta •'ppm): 1,63 (d, 3H, J=6,8. Hz); 3,56 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,48 (q, 1H, J=6,8 Hz); 4,91 (2H, ABq, J=6 Hz); 7,28—

8.24 (5H, aromás protonok).

A következő körülmények között nagynyomású folyadékkromatográfiát végeztünk: berendezés: Hewlett Packard 1084/B modell változtatható hullámhosszú UV detektorral. Analitikai körülmények:

— BRAWNLEE LABS RP8 (5 p)-os oszlop 250 mmX4,6 mm (belső átmérő)

— Az oldószer: kétszer desztillált víz, áramlási sebesség 0,9 ml/perc,

— B oldószer: metanol, áramlási sebesség

1,1 ml/perc,

— A oldószer hőmérséklete 60°C,

— B oldószer hőmérséklete 40°C,

— oszlop hőmérséklete 50°C,

— hullámhossz (X): 254 manométer,

— injektálás: 10 pl oldat, amely 3 mg/ml mintát tartalmaz acetonitrilben,

— Retenciós idők.

3 diasztereomer: 18,20 perc

4 diaszteremer: 19,90 perc.

A 3 és 4 diasztereomerek 95:5 aránya elegyét, melyet a fenti módon állítunk elő, szilikagélen kromatografáltuk eluensként dietil-éter:hexán=3:7 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az összegyűjtött frakciókat szeparáltan analizáltuk nagynyomású folyadék-krómatográíiával. A 3 diasztereomert tartalmazó frakciók közül azokat gyűjtöttük össze, melyek a diasztereomert nagyobb, mint 99% - as tisztaságban tartalmazták. Az oldószert

18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10