197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására

197711

15 16

3. Táblázat: Az (a) és (b) vegyületek lázcsillapító hatása

Naproxen-hez és 5-bróm-Naproxen-hez viszonyítva (c) peritonális kezelés esetén patkányokon

Vegyület

Dózis

^uM/kg/

/orális

A testhőmérsékletben történt vá tozás (°C)

30 perc

1 óra elteltével

4 óra

a

10-0,26-0,52-0,19

30-0,61-1,02-0,56

b

10-0,24-0,52-0,26

30-0,77-0,87-0,44

c

30-0,55-1,01

+0,06

100-0,78-1,45-0,99

Naproxen

10-1,00-1,10-0,86

A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a pél- ^ dákra korlátoznánk.

1. példa

1 -Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter elő or ál lítása

46,5 g (0,217 mól) 2-(6-metoxi-2-naftil) - propán-l-on-t, L(+ )-borkősav-dimetil-észtert (300 g), 94 g (0,887 mól) trimetil-ortoformiátot fokozatosan melegítünk fel teljes ol dódás eléréséig. Ezután 1,48 g (0,0154 mól) metán-szulfonsavat adunk hozzá, és a kapott oldatot 2 órán keresztül refluxáljuk, majd szobahőmérsékleten hűtjük és a reakcióelegyet lassan 500 ml 10 t%-os nátrium-karbonát-oldathoz adjuk. Ezt metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves extraktumokat egymás után többször vízben mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepá- gg roljuk. A maradékot metanolból (250 ml) kristályosítjuk át. 51,68 g (0,138 mól, 63,6%) cím szerinti terméket kapunk. Op. 73—74°C. [cc]£°= +33,04 (c=l%, CHC13)

I R. (Nujol): 1770, 1740 cm“1 (C=0)

NMR (CDCI3—TMS, 200 MHz) delta (ppm): 55 0,94 (t, 3H, J=7,5 Hz); 2,08 (q, 2H, J=

=7,5 Hz); 3,46 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,86 (2H, ABq, Av= 10,80, J=6 Hz);

7,1—7,9 (m, 6H).

2- (1-Bróm-etil) -2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3- -dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetilészter diasztereomerek elegyének előállítása 65

100 ml 1,2-diklór-etánban 37,4 g (0,1 mól)

1. példa szerint előállított vegyületet oldunk, majd 48,2 g (0,1 mól) tetra-n-butil-ammónium-perbromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20°C-on tartjuk 24 órán keresztül, majd lassan 200 ml 10 t%-os nátrium-(karbonát)-oldathoz adjuk. Kétszer 200 ml toluollal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkenteti nyomáson lepároíjuk. A kapott 48 g nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk S2;ilikagéloszlopon (eluens hexán/dietil-éter=75:25), így 13 g cím szerinti diasztereomer elegyet kapunk.

Az 1. és 2. diasztereomerek arányát NMR-spektroszkópiásan meghatározva 7:3-nak találtuk.

Diasztereomer 1 (RRS)

'H-NMR (CDCI3—TMS), delta (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7,5 Hz); 3,54 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,48 (q, 1H, J=7,5 Hz);

4,94 (2H, ABq, Av=26,8; J=7,2 Hz); 7,1—8,0 (6H, m).

Diasztereomer 2 (RRR)

'H-NMR (CDCI3-TMS), delta (ppm): 1,64 (d, 3H, J=7,5 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,50 (q, 1H, J=7,5 Hz);

4,89 (2H, ABq, Av=36,3; J=6,3 Hz); 7,1 —

8,0 (6H, m).

3. példa

Dimetil-2 (R) -hidroxi-3(R) - (2- (6-metoxi--2-naftil)-propanoil)-butándioát előállítása

A 2. példában kapott diasztereomerek élegyét (1:2=67:33) (5 g; 0,011 mól) 61 ml diklór-metánban oldjuk, és 0°C -on inert atmoszférában 2,33 g (0,012 mól) ezüst-tetrafluor-9