197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
a kiindulási dióié. (Borkősav vagy származéka.) így ha például L( + )-borkősavból indulunk ki, a kapott (A) általános képletű ketál képletében csillaggal jelölt szénatomok mindegyike R konfigurációjú lesz. Ez a reakció különösen alkalmas olyan (A) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R, és R2 jelentése OR3 csoport, úgy, hogy egy (II) általános képletű ketont egy borkősav-észterrel reagáltatunk. Az olyan (A) általános képletű ketálok, melyek képletében R, és R2 jelentése OR3-tól különböző, előnyösen úgy állíthatók elő, hogy az OR3 csoportot tartalmazó vegyületekben az OR3 csoportot megfelelőképpen átalakítjuk. Például, hogy ha olyan (A) általános képletű észterekből indulunk ki, amelyek képletében R, és R2 jelentése OR3 csoport, a megfelelő monosókat, például R,=0~M+ — M+ jelentése alkálifém-kation — és R2=OR3, úgy állíthatjuk elő, hogy egy ekvivalens bázissal, például alkáli-hidroxiddal parciálisán elszappanosítjuk, és ezekből a megfelelő mono-savakat (ahol például R,=OH, R2=OR3) savanyítással állíthatjuk elő.. Az észterek két ekvivalensnyi alkálikus bázissal való hidrolízise a megfelelő sókhoz vezet (R,=R2=0-M+), amelyeknek a megsavanyítása a szabad dikarbonsavakat adja (R1=R2=OH), melyek különböző származékok, például más mono- vágy diészterek (R, és/vagy R2=OR3) vagy mono- vagy di-amidok (R, és/vagy R, és/vagy R2=NR4R5) kiindulási ahyagként hasznosíthatók. Az (A)_ általános képletű észterekből közvetlenül is'előállíthatók az amidok úgy, hogy egy megfelelő R4R5-N-H általános képletű amint alkalmazunk. Mint azt a korábbiakban leszögeztük, az (A) általános képletű vegyületek, mely képletben X=H az (A) általános képletű vegyületek, melyek képletében X=klór-, bróm- vagy jódatom, kiindulási vegyületei. Az (A) általános képletű vegyületeket halogénezésére ismert halogénezőszerek alkalmasak, így, például a bróm, kvaterner, ammónium-perhalidok, pl. -bromid, N-bróm-szuk cinimid, piridin- vagy pirrolidin-perbromid. Kísérleteink során azt találtuk, hogy amikor az (A) általános képletű ketálokat (X=H) halogénezzük, melyek képletében a csillaggal jelölt szénatomok közül mind a kettő R-konfigurációjú, akkor amikor a ketálokat L ( +) -borkősavból vagy ennek származékából (természetben előforduló borkősavból) állítjuk elő, alfa-halogén-ketálok olyan epimer elegyét kapjuk, ahol az az epimer, amelyben S-konfigurációjú a halogénhez kötődő szénatom erősen dominál. Mivel az (A) általános képletű ketálokban a csillaggal jelölt szénatomok konfigurációja változatlan marad, a természetben előforduló borkősavból vagy ennek származékából nyert alfa-halogén-ketálok 5 4 RRS (domináns), illetve RRR epimerek (ki sebb mennyiségben képződő) nevezzük. Kísérleteink során azt is találtuk, hogy ha olyan ketálokból indulunk ki, amelyeket D(—)-borkősavból állítottunk elő, a fő epimer az lesz, amelyben a halogénatomhoz kapcsolódó szénatom konfigurációja R. A fenti felismerések alapján nyilvánvaló, hogy a leírt halogénezési reakció egy új sztereoszelektív eljárás. Az RRS/RRR epimerek közötti arány általában nagyobb mint 75:25, és a legtöbb esetben nagyobb mint 94:6. A szubsztráttol és a reakció feltételeitől függően lényegében tiszta RRS alfa-halogén-ketál epimert is előállíthatunk, ekkor a másik epimer (RRR), ha egyáltalán jelen van., mennyisége kevesebb mint 1%. Általában az alfa-halogén-ketálok kitermelése nagyobb mint 90%. A halogénezési reakció szelektivitását az oldószer polaritása igen kevéssé befolyásolja. Számos oldószer, például szén-tetraklorsd, 1,2-diklór-etán, klór-benzol, benzol, toluol, acetonitril, ciklohexán, etil-acetát, szén-diszulfid, ecetsav, stb. alkalmazható. Akkor kapjuk a legjobb eredményt, ha alacsony polaritású oldószereket alkalmazunk. A reakciót szobahőmérsékleten kielégítő eredményekkel végrehajthatjuk. A halogénezési reakció sztereoszelektivitása a reakcióhőmérséklet csökkentésével növekszik. A reakció egészen —70°C hőmérsékletig végrehajtható. Előnyösen nyomnyi mennyiségű ásványi savat kell alkalmaznunk a halogénezési reakció beindításához, amely általában néhány percet igényel. Ami a kitermelést és a sztereoszelektivitást illeti, az előnyös halogénezési reakció a brómozás. A reakciót előnyösen brómmal, mint halogénezőszerrel hajthatjuk végre —40 és +20°C közötti hőmérsékleten olyan oldószerekben, mint például a szén-tetraklorid, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán és szén-diszulfid. Az (A) általános képletű ketálok sajátságos tulajdonságai különösen a halogénezési reakcióban mutatott- nagy sztereoszelektivitásuk miatt a sztereoellenőrzött reakciók jelenlegi ismerete alapján egyáltalán nem volt \ árható. A fentiektől függetlenül az a tény, hogy az (A) általános képletű ketálok, ahol X jelentése halogénatom, diasztereomerek formájában léteznek, melyek ismert eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással elválaszthatók, szintén fontos. Kívánt esetben ezért az (A) általános képletű ketál kívánt izomerjét el lehet választani, az átrendezést ezzel az izomerrel lehet végrehajtani és így a kívánt alfa-aril-alkánsavat lényegében tiszta, optikailag aktív formában kapjuk meg. Az is fontos, hogy a borkősav és észter különösen a L( + )-borkősav és ennek metil- és etil-észtereinek) ára az ismert eljárá-19771 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
