197711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak és új köztermékeik előállítására
sokban ketálószerekként leírt glikolok árához hasonlítható, és a borkősav-származékok előállítása (észter, amid, só) természetesen nem egy drága eljárás. Tehát az, hogy az (A) általános képletű ketálok az R, és R2 szubsztituensek helyén különböző természetű csoportokat hordozhatnak, lehetővé teszi, hogy a ketálok hidrofil és lipofil tulajdonságait széles határok között változtassuk a poláros csoportot tartalmazó vegyületektől (alkálikus sók, amidok) a lipofil vegyületekig (hosszúszénláncú alkoholok észterei). Az, hogy az (A) általános képletű ketál tulajdonságait ilyen széles körben megválaszthatjuk, lehetővé teszi, hogy az alfa-aril-alkánsavak és ezek származékainak átrendezéssel való előállításához a kísérleti körülményeknek (oldószerek, hőmérséklet, katalizátor) a legmegfelelőbbet válasszuk ki a különböző eljárásokban. Ami az (A) általános képletű ketálok (mely képletben X jelentése brómatom) illeti, azt találtuk, hogy az RRS konfigurációjú ketálok (ahol a halogénatomhoz kapcsolódó szénatom konfigurációja S) a megfelelő alfa-aril-alkánsav S-enantiomerjét eredményezi. Ez különösen jelentős azért, mert (a) az alfa-aril-alkánsavak S-enantiomerje általában biológiailag aktívabb, mint az R-enantiomerek és a jelenleg piacon lévő aifa-aril-alkánsavak mind S-konfigurációjúak és (b) az (A) általános képletű, RRS ketálok szelektíven állíthatók elő az olyan (A) általános képletű ketálok, melyek képletében X jelentése hidrogénatom, halogénezésével és az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű ketálok a megfelelő ketonból és a természetbe előforduló L-( + )-borkősavból (vagy ennek származékából) könnyen előállíthatok, mely reagens egy nem drága anyag. Az (A) általános képletű ketálok (X= =brómatom) átalakításhoz átrendezési eljárást szükséges alkalmazni, amely révén olyan optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak állíthatók elő, amelyben az enantiomer arány nagyon hasonlít a kiindulási ketálok epimer arányához. Ez azt jelenti, hogy a reakciónak sztereospecifikusnak kell lennie, és a reakciókörülményeknek olyannak kell lenniük, hogy a végtermék ne racemizálódjon. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az alfa-aril-alkánsavak előállítására szolgáló ismert eljárások olyan terméket eredményeztek, ahol az enantiomer arány azonos, vagy kisebb volt, mint a kiindulási ketálok epimer aránya. Azt is tapasztaltuk, és ez a találmány további tárgyát képezi, hogy a találmány szerinti új enantioszelektív átrendezési eljárás révén a fenti határok meghaladhatok. Ezt az eljárást enantioszelektívnek nevezzük, mivel az enantiomer összetétel (az S és az R enantiomerek aránya) a termékként kapott alfa-aril-alkánsavakban az (A) 7 l általános képletű kiindulási anyagként alkalmazott ketálok epimer összetételétől különböző, és pontosabban és meglepően az alía-aril-alkánsavak optikai tisztasága a kiindulási ketálok epimer összetételére vonatkoztatva növekszik. Ennek az új meglepő átrendezési eljárásnak köszönhetően amelyben kiindulási anyagként például olyan (A) általános képletű ketálok, melyek képletében X jelentése brómatom epimer elegyét alkalmazzuk, az RRS epimer aránya jelentősen megnövelhető és a megfelelő alfa-aril-alkánsav S-enantiomerje optikailag tiszta formában nyerhető. Az új átrendezési eljárás kitermelés 80— 90%-os. A találmány szerinti enantioszelektív eljárás lényegében egy (A) általános képletű ketál, mely képletben X jelentése brómatom, vizes közegben savas pH-n szobahőmérséklet és 100°C közötti hősérsékleten való átrendezéséből áll. A fentiekben említett átrendezési körülmények különlegesen nem voltak várhatók és meglepőek, mivel ismeretes az, hogy ha egy ketált vízzel keverünk savas körülmények között, a ketálok a megfelelő ketonokká és alkohollá vagy diollá alakulnak át. Ennek megfelelően a korábban ismert alfa-halogén-alkil-ketálok a fenti reakciókörülmények között gyors hidrolízisen mennek keresztül, és a megfelelő alfa-halogén-alkil-aril-keton és alkohol vagy diói képződik. Ezzel ellentétben, ha a találmány szerinti (A) általános képletű ketálokat kezeljük savas vizes közegben, a megfelelő alfa-aril-alkánsavak nagy kitermeléssel képződnek, és a ketonok, ha egyáltalán jelen vannak, menynyisége elhanyagolható. A találmány szerinti átrendezési eljárás során előnyösen olyan (A) általános képletű ketálokat (melyek képletében X=brómatom) alkalmazunk, amelyek a reakciókörülmények között vízoldhatók vagy legalábbis részlegesen oldódnak vízben, vagyis olyan (A) általános képletű ketálokat, melyek képletében R, és/vagy R2 jelentése hidrofilcsoport. Az átrendezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hegy az (A) általános képletű ketált vízben melegítjük 3,5 és 6,5 közötti pH-n. A kívánt pH értéket egy megfelelő mennyiségű puffer hozzáadásával tarthatjuk fenn. A reakció főként az (A) általános képletű ketál természetétől és a reakció hőmérsékletétől függ. Általában néhány óra elteltével nagy konverziófok érhető el. Általában az alfa-aril-alkánsavak rosszul oldódnak vízben, ezért a reakció végén az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavat egyszerű szűréssel izolálhatjuk. Gyógyászati hatóanyagként alkalmazható készítmény, amelyet például az amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv előír, úgy állítható elő, hogy a szűréssel elkülönített terméket egyszerű savas-bázikus kezelésnek vetjük alá. 8 5 19771 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
