197670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó készítmények előállítására
197670 Newbould, B. B.: Brit. J. Pharmacol. 35, 487 (1969); Shay, H., Komarov, S. A., Fels, S. S., Meranze, D., Gruenstein, M., Siplet, H.: Gastroenterology 5, 45 (1945); Stickney, J. C., Northup, D. W., Van Liere E.J.: Arc.int.Pharmacodin. 147, 113(1964) Winter, C. A., Risley, E. A., Nuss, G. W.. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544—547 (1962). Az A-vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. Az A-vegyület gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói gyógyászati szempontból megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek (például: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, illetve acetát, citrát, tartarát, maleát, fumarát, laktát, stb.) Az A-vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, enteroszolvens tabletták vagy drazsék, vagy kapszulák lehetnek. E gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma adagolási egységenként előnyösen 100—500 mg. Az orális adagolásra szolgáló készítmények a gyógyászatban szokásos hordozó- és/ /vagy segédanyagokat tartalmaznak, például Iaktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, nátrium-citrátot, kálcium-karbonátot, dikálciiim-foszfátot, keményítőszármazékokat (például: karboximetil-keményítő), kovasavat vagy kötőanyagokat (például: poli/vinil-pirrolidon-t, stb.). A tabletták alapanyagához ezenkívül sikosító anyagokat (például: magnézium-sztearátot vagy talkumot) is adhatunk. Az orális adagolásra szolgáló készítmények továbbá vizes szuszpenziók és/vagy elixirek is lehetnek. Ezek a gyógyászati készítmények hígítóanyagként például vizet, etanolt, propilén-glikolt vagy glicerint tartalmazhatnak és ezen kívül szokásos adalékokat, így például ízjavító szereket, színezékeket, emulgeálószereket, stabilizálószereket (például: p-hidroxi-benzoesav-metilésztert, stb.). A tabletták száraz vagy nedves granulálási eljárással készíthetők. Drazsék előállítása esetén a drazsémagot szokásos módon megfelelő bevonattal, látjuk el. Kapszulák készítése esetén a megfelelően elkészített keveréket kemény- vagy lágy zselatinkapszulákba töltjük. A rektális adagolásra alkalmas végbélkúpok általában 0,1—0,5 g hatóanyagot tartalmaznak. A kúpok készítése oly módon történhet'hogy a hatóanyagot a megömlesztett kúp alapanyagban (például: kakaóvaj, Witepsol, H15, stb.) egyenletesen eloszlatjuk, majd lehűtjük, formákba öntjük és alumíniumfóliába vagy sztaniol-papírba csomagoljuk. 11 A parenterális felhasználásra alkalmas injekciók intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoniálisan vagy szubkután úton adagolhatok. Az injekciós oldatok hatóanyagtartalma előnyösen 0,05—0,25 g/ml. A gyakorlatban az injekciós oldatot előnyösen 1 vagy 2 ml-es ampullákba töltjük, így az ampullák hatóanyagtartalma általában 0,025—0,25 g/ampulla. A parenterális adagolásra szolgáló injekciós oldatok hígítóanyagként például vizet, szezámolajat, földimogyoró-olajat, vizes propilén-glikolt vagy gyógyászatilag alkalmas más oldószereket tartalmazhatnak. Előnyösen vizes oldatokat készítünk. Az injekciós oldatokban az A-vegyületet előnyösen vízoldható sója formájában alkalmazhatjuk. A vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferolhatjuk vagy a folyékony hígítószert megfelelő mennyiségű nát-rium-klorid vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra állíthatjuk be. A kapott oldatokat kívánt esetben szokásos módszerekkel sterilezhetjük. Az A-vegyület vagy savaddíciós sója napi dózisa tág határokon belül változhat. Felnőtteknek enyhe-középerős fájdalmaknál (fejfájás, fogfájás, derékfájás, neuralgia, myalgia, lázas-meghűléses megbetegedések, műtét utáni fájdalmak) naponta 2—3 alkalommal egy vagy két 100—500 mg hatóanyagtartalmú tablettát adhatunk be. Krónikus reumatikus gyulladások és degeneratív reumatizmus esetén naponta 8—10 tabletta adagolható, éspedig 6—8 óránként 2— 2 tabletta. A gyermekeknek javallott dózis naponta 3— 4 alkalommal fél vagy l db 100—500 mg hatóanyagtartalmú tabletta. Az A-vegyület napi dózisa különböző indikációkban alkalmazva 50—8000 mg lehet. Fájdalomcsillapító és lázcsökkentő szerként alkalmazva az optimális dózis 50— 4000 mg között lehet naponta 3—4 részre elosztva (gyermekeknek 11 éves korig 50— 500 mg napi adag, felnőtteknek 500—4000 mg között). Reumatikus gyulladások és különböző eredetű reumatizmusok (degeneratív, illetőleg ízületen kívüli) esetén, gyermekeknek az ajánlott napi adag 1000—3000 mg, felnőtteknek 3000—8000 mg. A fenti dózisok természetesen csupán tájékoztató jellegűek, mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével a kezelőorvos által kerülnek megállapításra és adott esetben a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb dózisok is alkalmazhatók. A 2,4-diamino-5- (3,4,5-dimetoxi-benzil) -pirimidin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói az irodalomban ismert eljárásokkal állíthatók elő. A vegyület előállítására a szakirodalom számos közleményt és szabadalmi leírást tartalmaz, amelyek közül csupán példálódzó jelleggel az alábbiakat soroljuk fel: J.Am.Chem.Soc. 73, 3758-3762 (1951); J. Med.Chem. 14, (5) 462-463 (1971); J.Org. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
