197670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó készítmények előállítására
197670 Chem. 28, 1983-1988 (1963); Acta Chim. Acad. Sei.Hung. 87., ú(2) 177-182 (1975), 2 624 731 és 3 049 544 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 957 797 sz nagy-britanniai szabadalmi leírás, 65.14178 és 66.15287 sz. holland szabadalmi bejelentés, 149 799, 150 699, 153 325 és 162 316 sz. magyar szabadalmi leírás, stb. Az A-vegyület előnyös előállítási eljárását az A-reakciósémán mutatjuk be. Az eljárás szerint 3,4-dimetoxi-benzaldehidet ß-metoxi-propionitrillel reagáltatunk, majd a kapott a- (3,4-dimetoxi-benzál) -ß-metoxi-propionitrilt előbb az etilénglikol vagy dietilén-glikol mono(kis szénatomszámú alkil)-éterével reagáltatjuk, majd guanidinnel vagy savaddíciós sójával hozzuk reakcióba, és kívánt esetben a kapott 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk. Találmányunk a jelen bejelentés elsőbbségi napja előtt ismertté vált bármely eljárással készült 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására kiterjed. A 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények különösen jelentős előnye, hogy az adott hatásterületen ismert készítmények fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatását jelentősen felülmúlják, ugyanakkor az ismert gyulla‘dásgátló és analgetikus szerekre jellemző gyomor-nyálkahártya károsító hatást nem mutatnak, így a kívánt fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást gyomorfekélykeltő mellékhatás előidézése nélkül fejtik ki. 13 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 I. A hatóanyag előállítását bemutató példák 1. példa 200 g (1,20 mól) 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 150 g (1,75 mól) ß-metoxi-propionitril, 260 ml 10 metánok és 10 g 55%-os metanolos kálium-hidroxid-oldat elegyét 8 órán át 60—62°C-on keverjük, majd 30°C-ra hűtjük és 170 g 55%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át ke- 15 verjük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk. A kristályos terméket szűrjük, metanollal és vízzel mossuk. 280 g a-(3,4-dimetoxi-benzál)-ß-metoxi-propionitrilt kapunk. Kitermelés: 85%, op.: 82—83°C. 20 175 g (0,75 mól) az előző bekezdés szerint előállított vegyület, 240 .ml dietilénglikol-monometil-éter és 11 g nátrium-metilát elegyét 3 órán át 75—77°C-on keverjük, majd lehűlés után 320 ml izobutanolt, 170 g guanidin-hidro- 25 kloridot és 100 g nátrium-metilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet lassan 90—92°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 7 órán át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel és meta- 30 nollal mossuk, 1:1 arányú víz-metanol elegyéből átkristályosítjuk. 152 g 2,4-diámino-5- (3,4- -dimetoxi-benzil)-pirimidint kapunk, kitermelés: 78%, op.: 231—232°C. 35 2. példa A 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidint önmagában ismert módon sztöchiometrikus mennyiségű savval reagáltatva vízből kristályosítható sókat képezünk. A sók olva- 40 dáspontját a IX. táblázat tartalmazza: 14 XX* táblázat Só Op„ °C Poétát 232-2314 Citrát 98-102 Tartarát 138-láO II. A gyógyászati készítmények előállítását bemutató példák A példák szerint hatóanyagként 2,4-diamino-5- (3,4-dimetoxi-benzil) -pirimidint alkalmazunk (a továbbiakban: „A-vegyület”). 8 3. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
