197667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális, dezocint tartalmazó készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás dezocint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. Adezocin /-/-13ß-amino-5,6,7,8,9,10,ll,12- -oktahidro-5a-metil-5,11 -metano-benzociklodecén-3-ol egy narkózistgátló hatású, orálisan vagy parenterálisan ható fájdalomcsillapító szer. Mint hidrobromid só, a dezocin egy halvány krémszínű, szagtalan, kristályos por, mely 20 mg/ml feletti koncentrációban vízben oldható. Az első klinikai kísérletekben a gyógyszert 1, 2, 3, 4 és 5 mg/ml koncentrációban fiziológiás sóoldatban alkalmazták a beadáskor elkészített liofilizált készítménnyel. .Azt találtuk, hogy a dezocin-hidrobromid oldatot tartalmazó injektálható késztermékek szobahőmérsékleten és 35°C-on történő tárolás mellett kevesebb, mint egy év alatt elszíntelenednek és/vagy oldhatatlanná válnak. Általában egy finom, világos színű, amorf szilárd anyag keletkezik. Egy esetben elegendő oldhatatlan kristály keletkezett ahhoz, hogy azokat dezocin-szulfátként, a meta-hidrogén-szu 1 fit oxidációs termékeként azonosítsuk. (Lásd A vegyület) A többi oldhatatlan anyag összetétele nem ismert. Megfigyeltük, hogy mono-tioglicerin antioxidáns alkalmazása esetén mintegy 10%-os hatáscsökkenés következik be fél éves szobahőmérsékleten történő tárolás mellett. Mivel kívánatos, hogy az injektálható késztermékek megengedett tárolási ideje megközelítőleg két évet érjen el, parenterális alkalmazásra jobb minőségű készítményre van szükség. Ilyen a találmány szerinti készítmény, mely stabil, parenterális vizes oldatban a terápiái hatáshoz elegendő mennyiségű dezocint /-/-13ß-amino-5,6,7,8,9,10,ll,12-oktahidro-5a-metil-5,11 -metano-benzociklodecén-3-ol-t tartalmaz. A készítmény elsősorban kb. 0,2— 2,0 tömeg/térfogat% /-/-13ß-amino-5,6,7,8,9, 10,1 l,12,-oktahidro-5a-metil 5,11-metano-benzociklodecén-3-ol-t, kb. 30—45 tömeg/térfogat% propilén-glikolt, kb. 0,5—2,0 tömeg% tejsavat tartalmaz egy farmakológiailag elfogadható bázissal pufferezve úgy, hogy az oldat pH értéke 3,5—5 között maradjon, valamint kb. 0—0,02 tömeg/térfogat% arányban nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfitot. A parenterális alkalmazásra megfelelő, injektálható vizes oldatok előnyösen kb. 0,5— 1,5 tömeg/térfogat%dezocint, kb. 0,0075— 0,015 tömeg/téríogat% nátrium-meta-hidrogén-szulfitot, kb. 0,6—1,0 tömeg/térfogat% tejsavat, kb. 30—42,5 tömeg/térfogat% propilén-glikolt, 3,5—5 közötti pH érték beállításához elegendő nátrium-hidroxidot tartalmaznak. Mivel — mint fent jeleztük —, dezocin-szulfát keletkezhet, a jelenlévő nátrium-1-meta-hidrogén-szulfit mennyiségét a hatóanyag mennyiségének növelésével egyidejűleg csökkentjük abból a célból, hogy az elméletileg lehetséges maximális mennyiségű dezocin-szulfát szolubilizálódjon. így előnyös a meta-hidrogén-szulfit mennyiségét 0,5% dezocinra számítva maximum 0,025%-ban, 1,0% dezocinra számítva 0,015%-ban és 2,0% dezocinra számítva 0,005%-ban limitálni. A találmány szerinti készítmények önmegtartók, tartósítószer hozzáadása nem szükséges, mint ahogy a technika állásából ismert módszerrel kimutatható [US Pharma copeia XX, 873-874.0. (1980)]. Valamennyi találmány szerinti készítménynél megmutatkozik az elfogadható tárolási stabilitás a hatóanyag teljes koncentrációjára legalább 24 hónapos szobahőmérsékleten történő tárolás mellett. A készítmények formája lehet ampulla, Tubexpatron vagy fiola, az utóbbiaknál különféle elasztomereket alkalmaznak. Megemelt hőmérsékleten, gyorsított tárolási tesztkörülmények között (6 hónap, 45°C hőmérséklet vagy 18 hónap és 35°C hőmérséklet) néhány esetben — antioxidáns hiányában keletkezett némi oldhatatlan anyag. Előnyösek tehát az antioxidánst tartalmazó készítmények. A fő különbség az antioxidánst tartalmazó, illetve nem tartalmazó készítmények között az, hogy az utóbbiak jobban sötétednek:, bá" legalább 24 havi szobahőmérsékleten való tárolás után is használhatók maradnak. A találmány szerinti készítmények parenterális alkalmazásra megfelelő dezocin-oldatot tartalmaznak. Ezek az új készítmények legalább két éves szobahőmérsékleten való tárolás után is stabilak maradnak, dózisformátumúak, felhasználásra kész állapotban tarthatók, így nincs szükség a hatóanyag és az oldószer külön-külön való tárolására és felhasználás előtti előkészítésére. Bár ezidáig használták a propilén-glikolt nem vizes oldószerként gyógyszer-hatóanyagok vízoldékonyságának javítására, a jelen találmány szerinti készítmény esetében nem erre a célra alkalmazzák. Savaddíciós sói formájában a dezocin igen jól oldható (vízoldékonysága nagyobb, mint 4—5 pH értéken 100 mg/ml H20 tejsav pufferben), további oldószerre nincs szükség. Jelen esetben a propilen-glikol alkalmazására azért van szükség, hogy a dezocint tartalmazó teljesen vizes készítményekben megakadályozza ismeretlen nem oldható nyomnyi anyagok kialakulását. A találmány szerinti készítmény különösen előnyösen 0,5, 1,0, 1,5 és 2,0 tömeg/térfogat% arányban tartalmaz dezocint és összetétele a következő: 2 197667 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
