197667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterális, dezocint tartalmazó készítmények előállítására
197667 tömeg/térfogat" dezocin natrium-metahi id rogen- szül f át propilén-glikol tej sav natrium-hidroxid víz 3 0,5 1,0 0,015 0,015 31 31 0,6 pH 1 4 1,0 2,0 0,0075 0,005 31 31 1,0 1,3 0,8 4 értékhez szükséges mennyiségben ml-re való kiegészítéshez szüks. mennyiség. Bár egyéb keverési arány is lehetséges, a találmány szerinti termék legkönnyebben úgy készíthető el, hogy az injektáláshoz szükséges víz egy részében feloldjuk a tejsavat és a nátrium- vagy kálium-hidrogén-szulfitot, hozzáadjuk a dezocint, beállítjuk a pH értéket, hozzáadjuk a propiíén-glikolt és alaposan elkeverjük, mielőtt a végső mennyiségre kiegészítjük. A következő dezocint tartalmazó parenterális készítmények illusztrálják egyrészt azokat a sikertelen kísérleteket, melyek a kiszerelt késztermékekben keletkező oldhatatlan anyag kialakulásának megelőzését célozták, másrészt a találmány szerinti stabil készítményeket. Az 1. sz. táblázat tartalmazza azokat a korábban említett egyszerű fiziológiás sóoldatban vagy vízben oldott készítményeket, melyek nem oldják meg az oldhatatlan anyag keletkezésének problémáját, a 2. sz. táblázat pedig azokat a készítményeket, melyek azt megoldják. Egy adott készítmény elfogadhatóságát oly módon határoztuk meg, hogy a kísérleti anyagokat a parenterális gyógyászatban hagyományosan alkalmazott méretű és típusú tartóeszközökbe töltöttük (ampulla, fiola, Tubex-patron, stb). Ezeket a tartóeszközöket 5—60°C-on tároltuk. Bizonyos időközönként mintákat vettünk a szín és az cddhatatlan anyagmennyiség változásának vizsgálatára. Mértük a pH értéket és kémiai elemzéseket végeztünk annak megállapítására, hogy jelentős vegyi romlás és hatékonyságromlás következett-e be. Amennyiben a mintában a megengedett tárolási időn belül (szobahőmérsékleten két év) oldhatatlan anyag keletkezett, azt alkalmatlannak tekintettük. Bár az N és O készítményekben nem keletkeztek oldhatatlan anyagok az ampullákon, fiolákon és Tubex-patronokon végzett stabilitás-tesztek során, azokat mégis alkalmatlannak találtuk, mivel az oldhatósági egyensúly alapján végzett számítások szerint a készítményben olyan mennyiségű nátrium-meta-hidroszulfit van jelen, mely ha teljes egészében szulfáttá oxidálódik, a dezocin-szulfát túllép a telítettségi szinten és szobahőmérsékleten kicsapódik. Egyébként valamennyi, az 1. sz. táblázatban szereplő készítményben keletkezett oldhatatlan anyag egy vagy több idő/hőmérséklet ponton. Ezenkívül közülük sok jelentősen megfakult. Ezek a problémák nem fordultak elő a 2. sz. táblázatban szereplő, szobahőmérsékletén tartott minták esetében. 15 20 25 30 35 40 1. sz. táblázat Alkalmatlan készítmények - tömeg/térfogat% Hatóanyag A B C D E F G dezocin 1,5 10,3 10,3 2,0 2,0 2,0 1,5 Antioxidans nátr ium-me tahidro-szulf it 0,025-aszkorbinsav mono-tio— *■* 0,50 --glicerin-cisztein-HCl-0,20-propil-gallát Szolubilizáloszer benzetónium-0,02 vagy 0,10 klorid-propilén-glikol Puffer — 21 21 31 3
